Una visione generale sulle infezioni da Coronavirus Enterico Felino e da Virus della Peritonite Infettiva. Picture

English Italian Dutch

[Tradotto da Francesca Serena]

Di Niels C. Pedersen, 1995
Department of Medicine and Epidemiology
School of Veterinary Medicine
University of California
Davis, California 95616
(Ristampato con il permesso dell'Autore.)
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Introduzione

Lo scopo di questo lavoro è di esaminare le vecchie conoscenze sulle infezioni da Coronavirus enterico felino (FECV) e le infezioni da virus della peritonite infettiva felina (FIPV) e di aggiornare queste conoscenze con le informazioni derivate dall' International Workshop on Feline Enteric Coronavirus and Feline Infectious Peritonitis tenutosi presso la Davis University of California, il 12-14 Agosto 1994. Gran parte delle informazioni presentate a questo Convegno erano interamente nuove o erano state ottenute soltanto negli ultimi tre anni. Prese complessivamente, queste nuove acquisizioni ci hanno fornito un'immagine più chiara di queste infezioni, di quanto fosse stato possibile precedentemente. Ora abbiamo una migliore comprensione dello sviluppo dei coronavirus felini (FCoVs), dell'origine probabile di FIPV come mutazione di FECV, della natura dello stato di portatore di FECV e dei metodi di controllo con cui le perdite da FIP possono essere diminuite.

Prospettive storiche

Background

La peritonite infettiva felina (FIP) è stata descritta per la prima volta come malattia specifica dei gatti più di 30 anni fa (Holzworth, 1963). I casi di FIP successivamente sono stati segnalati da quasi ogni paese del mondo. Wolfe e Griesemer (1966) furono i primi a proporre un'eziologia virale per la FIP. Zook e colleghi (1968) hanno confermato che l'agente causale era effettivamente un virus e Ward (1970) ha identificato l'agente causale come appartenente alla famiglia dei coronavirus. La scoperta che il virus della FIP (FIPV) era causa di due forme distinte di malattia, (cioè, umida o effusiva e secca o non effusiva), è stata fatta da Montali e da Strandberg (1972). Lo stretto rapporto antigenico tra il virus della FIP (FIPV) e i coronavirus del cane, del suino e umano è stato segnalato nel 1978 (Pedersen ed altri 1978).

Inizialmente si pensava che la FIP fosse la manifestazione di una malattia rara e mortale dovuta ad un singolo coronavirus ubiquitario (Pedersen, 1976b). Tuttavia, questo è stato confutato dalla scoperta del coronavirus enterico felino (FECV) (Pedersen ed altri, 1981). Sebbene sia stato visto che il FECV è morfologicamente ed antigenicamente indistinguibile dal FIPV, è diventato chiaro dagli studi di inoculazione su animali, che FIPV e FECV erano due entità distinte in termini di comportamento biologico (Pedersen ed altri, 1981). Di conseguenza, non era un singolo virus il responsabile sia di una grande percentuale di gatti sani sieropositivi al coronavirus che di una piccola percentuale di animali con la FIP. E'stata proposta allora l'ipotesi che FIPV non fosse che una semplice mutazione di FECV, che aveva luogo frequentemente durante il corso dell'infezione da FECV (Pedersen e Floyd, 1985).

È la FIP una malattia dei gatti recente?

La FIP non è stata osservata prima degli anni 50, neppure nelle strutture come l' Angell Memorial Animal Center di Boston in cui per decenni sono state condotte routinariamente metodiche autopsie di tutti i gatti malati (Holzworth, 1963). Ciò indica che la FIP è o una condizione relativamente nuova per i gatti o che il FIPV era presente da anni, ma che si sono verificati, nel modo in cui i gatti moderni sono allevati e alloggiati, cambiamenti tali che hanno favorito l'infezione e la malattia.

Vi è evidenza del fatto che le variazioni ambientali siano stati il cofattore principale dietro l'incremento della mortalità da FIP. Il periodo che è seguito dalla seconda guerra mondiale fino ad oggi è stato testimone di una variazione drammatica nei dati demografici umani con spostamento da un ambiente prevalentemente rurale ad uno urbano/suburbano. Durante questo stesso periodo l'allevamento dei gatti di razza è diventato popolare ed il gatto domestico ha sostituito progressivamente il cane come animale domestico più comune nelle famiglie (oggi ci sono più di 60 milioni di gatti nelle case degli Stati Uniti in confronto a meno di 50 milioni di cani). Con l'affermarsi del gatto come animale domestico, il numero di case che ospitavano molti gatti inoltre è aumentato. L'allevamento dei gatti di razza si è affermato in questo stesso periodo. Con l'aumentare del numero di gatti di proprietà sono iniziati ad aumentare anche gli abbandoni ed i rifugi sono stati inondati da un numero sempre maggiore di gatti. Nel tentativo di salvare quanti più gatti domestici abbandonati possibile, sono nate molte grandi strutture, gestite da operatori e con finanziamenti privati (Postorino Reeves, 1995). La popolazione di gatti ferali è inoltre aumentata in relazione alla popolazione di gatti di proprietà. Colonie, in parte gestite, di gatti ferali sono ora comuni in molte periferie.

Nomenclatura dei Coronavirus Felini

Ci sono due coronavirus felini riconosciuti, FECV e FIPV. Poiché FECV e FIPV sono praticamente lo stesso virus in termini genetici ed antigenici, viene usato spesso un nome generico di "coronavirus felino" (FCoV) per comprendere entrambi gli agenti (Addie ed altri, 1995; Vennema ed altri, 1995). Tutti questi nomi differenti possono condurre ad una certa confusione. Di conseguenza, come regola, FCoV dovrebbe essere utilizzato soltanto nelle situazioni in cui le somiglianze genetiche o le distinzioni biologiche fra FIPV e FECV non sono importanti o non possono essere fatte. Per esempio, dal momento che le prove sierologiche non possono distinguere FECV da FIPV, è più corretto da parlare di "Sierologia del FCoV" piuttosto che " Sierologia del FIPV (Pedersen, 1995). Al contrario, quando ci si riferisce alle infezioni naturali o sperimentali con questi due agenti, è più adatto parlare del tipo preciso di virus, come nel caso di FECV (che provoca enterite) o di FIPV (che causa FIP). I termini FCoV virulento e non-virulento inoltre, sono stati usati come sinonimi ,rispettivamente per FIPV e FECV (Addie ed altri, 1995).

I rapporti tra FIPV e FECV

Il virus FIP è morfologicamente ed antigenicamente indistinguibile dal coronavirus enterico felino ubiquitario (FECV) (Boyle ed altri, 1984: Pedersen e. m.md altri, 1981). Inoltre entrambi i virus coesistono negli stessi ambienti e casi sporadici di FIP hanno fatto seguito a focolai di infezione di FECV naturalmente o sperimentalmente indotti in popolazioni di gatti chiuse e "pathogen free", nell'arco di parecchi mesi o più (Hickman ed altri, 1995; Vennema ed altri, 1995). Osservazioni come questa hanno condotto alcuni a concludere che il FIPV non è che una mutazione del FECV (Pedersen e Floyd, 1985; Pedersen, 1988, 1991; Vennema ed altri, 1995). Effettivamente, i genomi dei virus causanti FIP isolati da focolai di infezione sono risultati praticamente identici al ceppo endemico o infettivo di FECV, ma significativamente differenti dai FECVs e da FIPVs isolati da località geograficamente distinte (Vennema ed altri, 1995; Pedersen e Vennema, Università di California, Davis, osservazione personale, 1994). La facilità con cui il FECV può subire una mutazione è sostenuta dall'esperienza con la mutabilità dei coronavirus propri dei topi e dei maiali (Horzinek ed altri 1995). Poiché FIPVs e FECVs sono praticamente identici, tranne che per il potenziale biologico di malattia, FECV e FIPV sono stati denominati come biotipi dei sierotipi I o II FCoVs (Vennema ed altri, 1995).

Sebbene non ci sia alcun dubbio che i virus FIP siano delle semplici mutazioni del FECV, l'esatta mutazione responsabile del cambiamento nel potenziale di malattia deve ancora essere scoperta (Vennema ed altri, 1995). Inoltre, l'origine della mutazione nel gatto che sviluppa la FIP è sconosciuta. Una possibilità è che le varianti che possono dare FIP siano generate ad un a basso livello durante l' infezione primaria o secondaria con FECV e causino la malattia nello stesso gatto in cui si sono originate. Una seconda possibilità è che il virus mutante sia generato nell'intestino di un gatto infetto da FECV, sia eliminato attraverso le feci, e poi sia involontariamente ingerito da altri animali sensibili.

Sierotipi di FIPV e di FECV

Tutti i virus FCoV, sia che siano FECVs o FIPVs, appartengono a due sierotipi distinti, denominati Tipo I e Tipo II (Pedersen ed altri, 1984). Il sierotipo I FCoVs comprende dal 70 - 95% o più dei FECV e di FIPV isolati nel mondo intero (Hohdatsu ed altri, 1992). Il sierotipo I FCoVs è molto difficile da fa crescere in coltura cellulare. Una volta propagato, si sviluppa preferenzialmente sul Felis catus, cellule intere di feto-4 (Fcwf-4) piuttosto che sulle cellule di rene felino Crandell (CrFK) e non viene neutralizzato da antisiero anti coronavirus canino (CCV). Il sierotipo II FCoVs cresce più velocemente in coltura cellulare, inclusa la crescita su cellule CrFK ed è neutralizzato da alti titoli di antisiero CCV. Di conseguenza, il sierotipo II FCoVs è più simile al CCV del sierotipo I FCoVs. Esempi del sierotipo I FCoVs includono tutti tranne uno dei FIPV-UCD attualmente isolati (FIPV-UCD1-5 e 8-10), FECV-UCD, FECV-RM e FIPV-TN406 (Vennema ed altri, 1995). Il sierotipo II FCoVs include FIPV-79-1146, FIPV-Norl5, FIPV-DF2, FIPV-UCD6 e FECV-79-1683.

I rapporti tra FCoVs e Coronavirus di altre specie

Il ruolo di altre specie animali nell'infezione da FECV dei gatti è sconosciuto. I Coronavirus dei maiali, roditori, uccelli e uomo sembrano troppo lontanamente collegati con FCoVs per poter infettare i gatti. Tuttavia, dal 5 al 30% dei coronavirus felini isolati, a seconda dell'area mondiale, sono distintamente simili a CCV nella loro struttura (Hohdatsu ed altri, 1992). Un ceppo di CCV ha indotto una leggera enterite in gatti di laboratorio, mentre un secondo CCV isolato ha indotto la FIP una volta inoculato sperimentalmente nei gatti (McArdle et a, 1992). Ne consegue quindi che alcuni ceppi di CCV possono infettare direttamente i gatti, tuttavia, tale infezione diretta è probabilmente rara; gli studi di mappatura genomica indicano che il sierotipo II FCoV è realmente una ricombinazione fra i sierotipi I FCoV e CCV, cosa che deve essere accaduta in qualche momento nel passato (Vennema et a. 1995).

Considerazioni epidemiologiche

Infezione da FECV

FECV è praticamente endemico in tutti gli ambienti in cui molti gatti vivono a stretto contatto e dove la lettiera, il cibo ed i contenitori dell'acqua sono in comune tra i gatti. Circa un quarto degli animali che vivono come gatti unici in casa avrà anticorpi FCoV, mentre il 75 - 100% dei gatti di allevamento sono sieropositivi in un dato momento (Pedersen, 1976). La presenza di un gran numero di cuccioli, o il frequente movimento di nuovi gatti in entrata e in uscita, aumenterà ulteriormente la probabilità dell'infezione.

I gatti suscettibili introdotti in ambienti FECV endemici rimangono infettati quasi immediatamente, con sieroconversione in 7 - 14 giorni (Pedersen ed altri, 1981). I gattini nati da madri che vivono in ambienti endemici diventano suscettibili all'infezione quando perdono la loro immunità passiva materna (lattogenica) sistematica e locale, solitamente a 6 - 10 settimane.

Infezione da FIPV

La FIP è pricipalmente una malattia dei gatti giovani; la mortalità comincia a comparire subito dopo lo svezzamento ed il picco è a 6 - 18 mesi di età (Kass e Dent, 1995; Pedersen, 1976a, 1983a, 1988, 1991). La mortalità decresce da allora in poi, con relativamente pochi casi che accadono dopo i 3 - 5 anni.

Fino a tre quarti dei casi di FIP negli Stati Uniti si presentano in gatti di razza allevati in allevamento, case in cui vivono molti gatti e in rifugi. La proporzione di casi di FIP in gatti che vivono in case dove abitano solo uno o due gatti, sia che vivano esclusivamente indoor o che siano liberi di stare fuori e dentro casa, è bassa. Questa differenza non è così evidente in alcuni paesi europei nordici quale la Svizzera (Fehr ed altri, 1995). La percentuale di gatti domestici affetti da FIP è maggiore e la mortalità compare spesso alla fine dell'estate, quando il clima diventa più freddo ed i gatti cominciano a trascorrere più tempo insieme all'interno.

La mortalità complessiva dovuta alla FIP fra gatti di casa dove tali gatti sono uno o due gatti anziani è sull'ordine di 1: 5000, mentre una mortalità di circa il 5% è comune nei gruppi di gatti con alta densità di alloggio (Addie et a. 1995; Fehr et a. 1995; Postorino Reeves, 1995). I focolai di FIP all'interno delle popolazioni ad alto rischio prendono solitamente la forma endemica, con raggruppamenti di uno o più casi entro alcuni mesi seguiti da periodi dove non ci sono casi. Forme epidemiche della malattia sono meno comuni, apparendo in modo esplosivo e coinvolgendo il 40% o più di giovani gatti. A seguito di tali epidemie, la malattia ritorna velocemente alla forma endemica.

Sebbene praticamente tutti i grandi gruppi di gatti che vivono insieme siano soggetti a infezione endemica da coronavirus felino, soltanto un terzo all'incirca di tali gruppi riporterà perdite da FIP (Addie ed altri, 1995; Kass e Dent, 1995). Ci sono parecchie spiegazioni per questo paradosso. In primo luogo, molti casi di morte di gattini rimangono senza diagnosi in mancanza di un esame patologico. In secondo luogo, le pratiche di allevamento variano notevolmente da allevamento ad allevamento ed alcune tecniche sono più favorevoli alla replica di FECV e quindi alla FIP. In terzo luogo, ci sono numerosi ceppi di FIPV e ciascuno può presentare variazioni nella capacità di indurre la FIP (Pedersen et a. 1984). In quarto luogo, ci sono molti cofattori che influenzano l'incidenza reale della FIP oltre che la semplice esposizione al virus.

Numerose influenze estranee, chiamate cofattori, possono interessare l'incidenza della FIP. L'incidenza della FIP non è influenzata dal sesso del gatto. Una predisposizione di razza inoltre non è stata confermata, anche se determinate linee ed accoppiamenti all'interno di una razza possono essere a maggior rischio. L'incidenza della FIP fra gli allevamenti di gatti di razza aumenta in proporzione al numero degli animali mantenuti nella stessa struttura (Kass e Dent, 1995). Cucciolate affette sono varie volte più a rischio di sviluppare la FIP rispetto a gattini che non sono fratelli di cucciolata, indubbiamente perché i fratelli germani sono geneticamente simili, esposti nello stesso modo e condividono gli stessi cofattori. Stress di vari tipi inoltre sembrano svolgere un ruolo importante nella FIP. Questi stress includono:

  1. gravidanza in gatte giovani,
  2. procedure chirurgiche come castrazioni e deungulazione in giovani gatti,
  3. gli stress frequentemente combinati insieme dello svezzamento, della vendita, della spedizione e dell'adattamento alle nuove case
  4. malattie infettive intercorrenti.
Lo stress ha più probabilmente un effetto deleterio sull'esito della malattia se si presenta nelle fasi iniziali dell'infezione. Per i gattini allevati in ambienti con FCoV endemico, questa infezione iniziale si presenta fra 6 e 10 settimane dell'età, nel momento cioè in cui gli stress di tutti i tipi sono maggiori. Inoltre, questo è anche un periodo nello sviluppo del sistema immunitario, durante il quale è difficile generare immunità protettiva verso FIPV alla vaccinazione e presumibilmente, all'infezione naturale (J Gerber, Pfizer Animal Health, Inc., Lincoln, Ne, comunicazione personale, 1994).

L'infezione da virus della leucemia felina (FeLV) era una volta un potenziatore importante della FIP, potendosi trovare nel 30 - 50% di tutti i gatti con la malattia naturalmente acquisita (Cotter ed altri, 1973; Pedersen, 1976). È stato sperimentalmente dimostrato, che se un gatto altrimenti sano ha un focus immunologicamente contenuto dell'infezione da FIPV nel proprio corpo, un'infezione successiva da FeLV interferirà con quell'immunità ed indurrà l'attivazione dell'infezione (Pedersen e Floyd, 1985). Con l'eliminazione praticamente totale di FeLV dagli allevamenti e da altri ambienti di vita dove risiedono gruppi di gatti, il collegamento fra la FIP e FeLV è diventato raro. Meno del 5% dei gatti con la FIP sono attualmente positivi alla FeLV (Pedersen, 1991) e quelli con entrambe le infezioni è più probabile che provengano da ambienti domestici che da allevamenti. Sebbene l'incidenza dell'infezione da FeLV sia drasticamente diminuita negli stessi ambiente che sono a rischio per la FIP, l'incidenza della FIP non è diminuita proporzionalmente.

Patogenesi delle infezioni feline di Coronavirus

Infezione da FECV

FECV viene trasmesso per via oro-fecale e come tutti gli agenti patogeni oro-fecali, determinate pratiche di allevamento ne favoriscono sia il mantenimento sia la trasmissione. I tre fattori essenziali sono:

  1. un reservoir di animali infetti che serve da fonte di virus ambientale,
  2. una fonte continua di animali suscettibili
  3. pratiche scorrette di allevamento che facilitano la contaminazione fecale dell'ambiente e la trasmissione oro-fecale.

Il reservoir reale per il virus è probabilmente il piccolo intestino, eliminatori del virus sono gatti o ammalati o che stanno recuperando da infezioni primarie o secondarie. La condizione di portatore che segue queste infezioni iniziali o ricorrenti sembra essere breve in molti animali, durando soltanto alcune settimane o mesi. Il virus prodotto nel tratto intestinale si libera con le feci. Le particelle del virus possono probabilmente sopravvivere per parecchie settimane nelle feci secche, nella lettiera ed in pavimentazioni porose che forniscono così una riserva supplementare per l'infezione.

La fonte di animali suscettibili è di tre tipi:

  1. gatti cresciuti in allevamento che hanno raggiunto le 6 - 10 in settimane di età (dopo che hanno perso la loro immunità materna),
  2. gatti suscettibili introdotti in allevamento o in famiglia dall'esterno
  3. gatti precedentemente infettati che hanno perso la loro immunità con il tempo.
Questi animali suscettibili fungono da combustibile per l'infezione - più sono sensibili all'infezione i gatti che si aggiungono all'ambiente, maggiore è la gravità dell'infezione (Kass e Dent, 1995). Pratiche improprie di allevamento che aiutano nella trasmissione del virus dalle feci dei gatti infettati alle bocche degli animali sensibili all'infezione, così come le situazioni che sopprimono la capacità del gatto di combattere l'infezione, agiscono aumentando la diffusione e la gravità della medesima.

A seguito dell'ingestione, il virus passa attraverso il tratto digestivo e arriva al piccolo intestino dove si lega alla superficie delle cellule epiteliali (enterociti) che ricoprono la sommità dei villi intestinali. Poi entra nell'enterocita, si replica velocemente nel citoplasma ed uccide la cellula ospite. Le particelle del virus liberate dagli enterociti morenti si attaccano quindi ad altri enterociti non infetti nelle vicinanze ed il ciclo continua. Se un numero sufficiente di cellule intestinali viene distrutto prima che il sistema immunitario si attivi, allora compariranno i segni clinici dell'enterite.

Infezione da FIPV

La FIP si ha quando un gatto è esposto alle varianti di FECVs che hanno subito una mutazione e guadagnato la capacità di replicare nei macrofagi. Questa capacità di replicare nei macrofagi è la differenza essenziale fra FECVs e FIPVs (Stoddart e Scott, 1989). Una volta che FIPV comincia a replicare nei macrofagi, si trasforma in un agente patogeno intracellulare sistematico; i macrofagi sono cellule erranti e possono spargere facilmente il virus in altri tessuti ed organi del corpo.

La serie di eventi che si conclude frequentemente nella morte del gatto ospite dalla FIP si mette in movimento quando il virus è ingerito da un macrofago, spesso nei linfonodi mesenterici. FIPV replica velocemente all'interno del citoplasma del macrofago; la cellula allora si spacca e scarica una miriade di nuovi virioni negli spazi circostanti. Queste particelle sono prese velocemente da più macrofagi ed il tasso di replica del virus si intensifica in un modo logaritmico. Alcuni dei macrofagi infettati fuoriescono dai linfonodi mesenterici e migrano nel sangue diretti verso le venule delle superfici sierose e pleuriche dei visceri addominali e toracici, delle meningi e dell'ependima del cervello e della spina dorsale, e dei tessuti uveali degli occhi. I macrofagi infettati allora escono dalle venule in cui continuano a replicare il virus. In risposta a questa replica del virus, più macrofagi vengono richiamati dal sangue ed entrano nella zona.

L'infiammazione caratteristica della FIP deriva sia dagli effetti del virus sui macrofagi che dagli effetti dell'immunità dell'organismo ospite verso le cellule infettate. Poiché i macrofagi infettati tendono a riunirsi intorno a piccole venule nei tessuti obiettivo, la lesione classica della FIP è l'infiammazione vascolare o "vasculite."

Caratteristiche cliniche delle infezioni feline di Coronavirus

Infezione da FECV

L'infezione da FECV è solitamente non evidente, anche se nei casi più gravi ci può essere vomito transitorio seguito da una diarrea da leggera a grave che dura al massimo qualche giorno (Dea ed altri, 1982; Hickman ed altri, 1995; Pedersen ed altri, 1981). Le infezioni mortali da FECV sono molto rare (McKeirnan ed altri, 1981).

Infezione da FIPV

In natura si presentano due forme di FIP. La forma classica, effusiva, o umida della malattia è la più comune e la più facile diagnosticare. La FIP umida designa le cavità del corpo come bersaglio, in particolare l'addome (tabella 1) e le effusioni fluide caratteristiche sono identificate facilmente. La forma non effusiva o secca meno comune di FIP, ancorchè centrata sull'addome, coinvolge una vasta gamma di organi, compreso gli occhi ed il sistema nervoso centrale (SNC) (tabella 1); tuttavia, le effusioni fluide sono assenti o minime, rimuovendo così una caratteristica diagnostica importante.

Tabella 1
Variabilità nella localizzazione delle lesioni in
corso di FIP secca o umida
Segni Clinici riferibili
ad interessamento di:
Proporzione di gatti
affetti da:
FIP umida FIP secca
Cavità Peritoneale62/107=58%30/94=32%
Cavità Peritoneale e Pleurica24/107=22%4/94=4%
Cavità Pleurica12/107=11%1/94=1%
Cavità Peritoneale ed occhi3/107=3%7/94=7%
Cavità Peritoneale e SNC2/107=2%0/94=0%
Cavità Peritoneale e Pleurica e SNC1/107=1%3/94=3%
Cavità Peritoneale e Pleurica ed occhi1/107=1%2/94=2%
Cavità Peritoneale e SNC1/107=1%0/94=0%
Cavità Peritoneale, SNC, occhi1/107=1%2/94=2%
Cavità Pleurica, SNC e occhi0/107=0%1/94=1%
SNC0/107=0%22/94=23%
Occhi0/107=0%14/94=15%
SNC e occhi0/107=0%8/94=9%

Il decorso clinico della FIP varia a partire da alcuni giorni a parecchi mesi o più, con la FIP umida che progredisce più velocemente rispetto alla forma secca. Al momento della morte o dell'eutanasia, i gatti avranno solitamente una forma o l'altra; tuttavia, nell'intero corso della malattia la forma della malattia cambia spesso. Molti casi di FIP secca cominciano con un breve, e spesso non riconosciuto, attacco di FIP umida. Non è inoltre insolito che i gatti soffrano di FIP secca per settimane o mesi prima di sviluppare la forma umida poco prima di morire. Questo cambiamento da FIP secca a umida è associato con il collasso finale del sistema immunitario a causa dell'effetto implacabile dell'infezione sul corpo. Con il crollo totale dell'immunità cellulo-mediata il livello di replicazione virale aumenta in maniera drammatica e le lesioni divengono molto più ampiamente diffuse e cambiano nella forma da granulomatose (forma secca) a piogranulomatose (forma umida).

Ci sono un certo numero di segni clinici che sono in comune fra la FIP secca ed umida ed alcune caratteristiche che sono distinte. Le caratteristiche comuni comprendono una febbre fluttuante, cronica, insensibile agli antibiotici, anoressia e perdita di peso progressiva. L'arresto dello sviluppo è un'anomalia comune in gattini con la FIP e può precedere altri segni di molte settimane o mesi. I gatti con la FIP inoltre tendono a mostrare un aumento progressivo nelle proteine sieriche totali e nelle globuline, un conteggio elevato dei globuli bianchi con alti livelli di neutrofili polimorfonucleati e bassi livelli di linfociti e una leggera o moderata anemia del tipo connesso alle malattie croniche. Il siero e l'urina spesso acquistano un colore giallo scuro a causa della bilirubina. Segni clinici più specifici inoltre sono osservati a seconda della regione del corpo che è maggiormente interessata e la forma della malattia. Peritonite con accumulo di grandi quantità di liquido si presenta nel 75% o anche più, dei gatti con FIP umida (tabella 1). Pleurite con accumulo di liquido in torace è presente in circa il 25% dei gatti con FIP effusiva. Il liquido addominale, o l'ascite, si manifesta con un addome dilatato. Se il gatto è un maschio intatto, lo scroto può sembrare ingrandito. I tessuti che circondano i testicoli sono estensioni dello stesso tessuto che ricopre la cavità peritoneale e gli organi peritoneali. I gatti con il liquido in torace spesso hanno difficoltà respirare.

Sebbene l'addome sia ancora il luogo più comune dove trovare le lesioni in gatti con FIP secca (tabella 1), l'ascite è assente o minima. Invece, ci sono comunemente grandi granulomi superficie-orientati nei linfonodi mesenterici, nei reni e meno spesso sul fegato o sull'intestino cieco. Le lesioni granulomatose sono frequentemente palpabili attraverso la parete del corpo o visibili all'ecografia.

Proprio come l'ascite o le effusioni pleuriche sono tipiche della FIP umida, i segni aspecifici e clinici riferibili agli occhi e al SNC sono osservati quasi esclusivamente in gatti con la FIP secca (tabella 1). I segni oculari si manifestano spesso con una opacità nel liquido dietro la cornea, precipitati infiammatori sulla parte posteriore della cornea, una pupilla di forma irregolare, o persino un cambiamento nel colore dell'occhio (a causa dell'infiammazione nell'iride). I segni riguardanti il sistema nervoso sono variabili, sempre secondo le strutture che sono colpite. La debolezza o la paralisi delle membra posteriori è probabilmente il segno neurologico più comune, collegato con le lesioni del midollo spinale. Inoltre si possono avere paralisi dei nervi principali degli arti anteriori, della testa e del collo. L'interessamento cerebrale può causare demenza, cambiamenti di personalità (fuga, collera, desiderio di nascondersi), convulsioni, testa tenuta inclinata di lato, o camminata in circolo compulsiva.

Perché le lesioni nella FIP effusiva sono concentrate nel centro del corpo (cioè addome e torace), mentre le lesioni della FIP secca sono concentrate nel sistema nervoso (gli occhi fanno parte del sistema nervoso)? La spiegazione si trova ancora nell'intensità dell'immunità dell'ospite. Il sistema nervoso ha una barriera speciale (barriera ematomeningea) che impedisce l'accesso delle sostanze nocive dal resto del corpo. Purtroppo, la barriera ematomeningea impedisce anche l'afflusso delle cellule immunocompetenti e degli anticorpi in provenienza dal centro del corpo. Di conseguenza, l'immunità deve raggiungere livelli molto elevati nel centro del corpo prima che livelli significativi di immunità possano raggiungere i tessuti nervosi. In gatti con FIP secca, la risposta immunitaria al virus è parziale, nel migliore dei casi, e l'immunità parziale sarà più efficace all'interno delle regioni del corpo in cui l'ospite ha accesso immediato, cioè il centro del corpo.

Caratteristiche Clinicopatologiche delle infezioni feline da Coronavirus

Infezione da FECV

Non ci sono particolarità clinicopatologiche caratteristiche per l'infezione di FECV.

Infezione da FIPV

L'emocromo completo tende a mostrare anomalie simili, senza riguardo alla forma di malattia. Un conteggio elevato di globuli bianchi (leucocitosi) connesso con un numero aumentato di neutrofili polimorfonucleati (le cellule del pus) ed un numero di linfociti (cellule immuni) in diminuzione si rileva nella maggior parte dei gatti colpiti.

Una leggera fino a moderata anemia in forma non rigenerativa è comune, particolarmente fra i gatti che sono malati da un po' di tempo. L'anemia è del tipo che è associato spesso con malattie croniche, qualsiasi ne sia la causa.

I livelli delle proteine totali nel sangue sono spesso elevati, principalmente a causa di un aumento nei livelli di globuline anticorpali e di una diminuzione dell'albumina. Il frazionamento dei sieri anormali tramite elettroforesi in gel d'amido dimostra picchi sia di globuline infiammatorie (alfa) che in quelle anticorpali (beta e gamma). La diminuzione in albumina è proporzionale all'anemia.

Il siero è spesso tinto di giallo a causa dei livelli elevati di bilirubina (iperbilirubinemia); l'urina ha simili cambiamenti (iperbilirubinuria). Il grado di iperbilirubinemia e iperbilirubinuria sono spesso fuori scala rispetto all'ittero clinico (colorazione gialla dei tessuti del corpo), una caratteristica questa di differenziazione da altri tipi di affezioni epatiche quale lipidosi epatica e dalla cirrosi biliare cronica.

Il liquido dell'addome o del torace dei gatti con la FIP umida è piuttosto caratteristico. È giallastro, ha una consistenza mucinosa, appiccicosa o tipo il bianco dell'uovo e contiene numerosi neutrofili polimorfonucleati e monocito/macrofagi. I livelli delle proteine totali nel liquido sono spesso il 75 - 100% dei livelli del siero. Il liquido addominale non è visibilmente emorragico, tuttavia, il liquido del torace è frequentemente colorato di sangue ed il colore giallastro può non essere apprezzato fino a che il liquido non viene centrifugato o finchè le cellule non si depositano alla parte inferiore della provetta. Il liquido cerebrospinale dei gatti con vasto interessamento meningeo o ependimale contiene spesso livelli elevati di proteine e di neutrofili. Il liquido sinoviale, particolarmente di gatti con FIP effusiva acuta, può avere natura infiammatoria con numero elevato di neutrofili.

L'aspirazione (o a volte le biopsie) delle lesioni sugli organi addominali dei gatti con FIP secca mostreranno un'infiltrato infiammatorio misto, compresi neutrofili non degenerativi, monocito/macrofagi, plasmacellule e linfociti.

Caratteristiche patologiche dell'infezione felina da Coronavirus

Infezione da FECV

L'unica descrizione patologica dettagliata dell'infezione di FECV è stata fornita da Pedersen e colleghi (1981). La lesione tipica consiste di uno smussamento transitorio dei villi del piccolo intestino connessi con una perdita dell'epitelio apicale maturo. Ciò è seguito dall'iperplasia dell'epitelio della cripta e della rigenerazione dell'architettura normale del villo.

Infezione da FIPV

Le lesioni visibili e quelle microscopiche della FIP sono state ampiamente descritte (Holmberg e Gribble, 1973; Montali e Strandberg, 1972; Wolfe e Griesemer, 1971). È fortemente raccomandato che tutti i casi ritenuti sospetti di FIP siano confermati da un'autopsia parziale o completa. Un esame parziale servirebbe a confermare visivamente la natura e la posizione delle lesioni interne. Oltre che il liquido caratteristico, i gatti con FIP umida avranno un'infiammazione diffusa delle membrane peritoneali e/o pleuriche. Le superfici peritoneali hanno frequentemente un aspetto a "vetro smerigliato" e l'omento è solitamente molto edematoso. I gatti con FIP secca mostreranno parecchie grandi lesioni granulomatose superficie-orientate in determinati organi bersaglio, in particolare nei reni, nei linfonodi mesenterici, a livello di fegato, di meningi e di ependima. L'esame microscopico delle lesioni aggiungerà un ulteriore livello di esattezza.

Piccole e diffuse lesioni piogranulomatose superficie-orientate peritoneali/pleuriche (accumuli focali di macrofagi con un orletto di neutrofili polimorfonucleati) sono tipiche della FIP umida. Lesioni granulomatose più grandi, più focali e superficie-orientate, consistenti di un accumulo centrale di macrofagi con densi infiltrati circostanti di plasmacellule e linfociti che estendono verso il basso nel parenchima degli organi colpiti sono tipici della FIP secca. La presenza di lesioni tipiche visibili in siti caratteristici, unita con altri dati di laboratorio e informazioni anamnestiche, dovrebbe essere sufficienti per fare la diagnosi.

Un problema importante incontrato con la diagnosi post mortem è la riluttanza dei patologi a fare una diagnosi definitiva di FIP senza testare i tessuti per la presenza del FIPV, giustificando la cosa con il fatto che altri tipi di microbi patogeni possono causare lesioni simili. Purtroppo, le prove per identificare il FIPV nelle lesioni sono costose e piuttosto specialistiche e quindi vengono fatte raramente. Ciò nonostante, se il patologo afferma che le lesioni sono compatibili con la FIP nella loro posizione ed apparenza e inoltre le informazioni anamnestiche e cliniche sono altamente indicative, è estremamente improbabile che sia implicato un altro agente di malattia. Altri agenti di malattie infettive che potrebbero causare simili lesioni sono molto meno comuni che la FIP, hanno solitamente dati storici differenti e tendono a causare cambiamenti distintivi, sia grossolani che microscopici.

La diagnosi delle infezioni feline di Coronavirus

Coronavirus enterico felino

È impossibile diagnosticare l'infezione da FECV basandosi sui segni clinici. La maggior parte delle infezioni da FECV sono clinicamente inapparenti. Quando compaiono i segni gastrointestinali, questi non possono essere distinti da quelli causati da una miriade di altre cause infettive e non.

Un titolo positivo di FCoV in un gatto sano è altamente indicativo di pregressa esposizione a FECV (Pedersen, 1995). I gatti con i titoli più alti di anticorpi FCoV (1:100 del ≥) sono i più probabili candidati a liberare il virus nelle feci rispetto ai gatti con titoli negativi o molto bassi ( (≤ 1:25) (Addie e Jarrett, 1995; Hickman ed altri, 1995: Pedersen ed altri, 1981).

l'eliminazione di FECV nelle feci può essere rilevata tramite microscopia elettronica su campioni fecali trattati con colorazione negativa (Dea ed altri, 1982; Pedersen ed altri, 1981). Tuttavia, questa procedura è macchinosa, costosa e non ordinariamente disponibile. La PCR è stata recentemente utilizzata per rilevare l' RNA di FECV nelle feci (Herrewegh ed altri, 1995). Tuttavia, questa tecnica non è stata validata, cioè, gli animali positivi alla PCR fecale non sono stati confermati essere contagiosi ed i gatti negativi alla PCR non sono stati confermati essere non infettivi.

Peritonite Infettiva Felina

La FIP, sia la forma umida che secca, ha molte caratteristiche tipiche (tabella 2) e non è così difficile da diagnosticare come si crederebbe. Il trucco per fare la diagnosi è di riunire quanti più possibile dati anamnestici, fisici e clinicopatologici tipici di FIP. Come esempio, quanti più dei seguenti risultati storici, fisici e di laboratorio ha il gatto, tanto più probabilmente avrà FIP; alcune caratteristiche cliniche avranno ovviamente più peso (importanza) che altri (tabella 2).

Tabella 2
Rilievi anamnestici, Clinici e di Laboratorio in un gatto
malato e loro importanza (peso) nella diagnosi di FIP
Storia anamnestica Punti
1. picchi febbrili persistenti e antibiotico-resistenti10
2. effusione addominale10
3. effusione pleurica5
4. le effusioni suddette sono gialle, mucinose, ad alto tasso proteico, contengono agglomerati di fibrina , moderato numero di macrofagi e cellule PMN15x segni 2 o 3
5. Siero Itterico5
6. Masse palpabili o visibili nei linfonodi del mesentere, reni, area, ileo-cecocolica5
7. Aspirati o biopsie delle masse suddette con infiammazione granulomatosa15x segno 6
8. Alterazioni Neurologiche15
9. Uveite anteriore/Retinite10
10. Uveite Anteriore con precipitate corneali25
11. Emocromo caratteristico10
12. SieroGlobuline Elevate10
13. Elettroforesi sierica caratteristica15
14. Titolo Anticorpale FCoV da negativo a 1:250
15. Titolo Anticorpale FCoV da 1:100 a 1:4005
16. Titolo Anticorpale FCoV 1:160010
17. Titolo Anticorpale FCoV 1:3200 o maggiore 20
Sommare i punti e moltiplicare per i seguenti:
18. Il gatto proveniente da un allevamento di razza o da un ambiente in cui vive un alto numero di gatti (gattile, rifugio, negozio, famiglia, etc.)3x punti totalib
19. Il gatto ha un età compresa tra i 3 mesi e i 3 anni2x punti totalib
I gatti che totalizzano meno di 75 è improbabile che abbiano la FIP; fra 75 e 200, la FIP dovrebbe assolutamente essere considerate tra le diagnosi differenziali; maggiore di 200, la FIP dovrebbe essere in cima alla lista diagnostica.
b il peso di altri segni clinici è grandemente influenzato dall'ambiente dal quale il gatto arriva e dall'età del gatto al comparire della malattia.

Poiché la FIP di solito è mortale, il termine "chiodi sulla bara diagnostica" è adatto in questo tipo di discussioni. Ciascuno dei risultati di cui sopra rappresenta un chiodo. Per inchiodare bene giù il coperchio - ovvero fare la diagnosi - è obbligatoriamente richiesto un certo numero di chiodi. Sebbene questo elenco di segni e risultati clinici e loro importanza, sia usato soltanto come esempio, rimane il concetto che la FIP non può essere diagnosticata dall'individuazione di un singolo sintomo. Inoltre, nello schema delle cose, i risultati quale un titolo anticorpale positivo al coronavirus (particolarmente in un gatto sano) è molto meno importante, per esempio, rispetto all'ambiente da cui il gatto è venuto o una storia di febbre persistente insensibile agli antibiotici. Inoltre, dovrebbe anche essere considerata la probabilità di un'anomalia in relazione ad un altra. Per esempio, è improbile che disturbi neurologici in un gatto anziano siano causati dalla FIP, perché la FIP è rara negli animali maturi; tuttavia, segni neurologici in un gatto giovane, particolarmente se proviene da un allevamento o da un'altro ambiente simile, è molto probabile che siano causati dalla FIP. Oltretutto, ci sono molte cause che determinano presenza di liquido addominale in un gatto, ma difficilmente qualunque altra malattia vede presenza di un liquido con le anomalie caratteristiche trovate in gatti con la FIP.

La diagnosi di FIP attraverso i mezzi sierologici è praticamente impossibile perché i test di rilevazione degli anticorpi disponibili non possono distinguere gli anticorpi generati a seguito di una esposizione a FECV da quelli indotti dall'infezione da FIPV (Pedersen, 1995). Anche se i gatti con la FIP, particolarmente quelli con la forma non effusiva, tendono ad avere titoli anticorpali che sono superiori a quelli osservati in gatti sani esposti a FECV, la sovrapposizione è considerevole. Di conseguenza, è considerato una pratica veterinaria non corretta diagnosticare la FIP in un gatto attraverso i soli mezzi sierologici. I lettori possono consultare descrizioni dettagliate pubblicate in questo numero di Feline Practice sulle interpretazioni e sui potenziali trabocchetti della sierologia come mezzo per diagnosticare la FIP (Pedersen, 1995; Richards, 1995).

Le sonde ad acido nucleico (Martinez e Weiss, 1993) e la Polymerasis Chain Reaction (PCR) (Herrewegh ed altri, 1995) sono state recentemente applicate alla diagnosi di FIP. Queste prove possono rilevare livelli estremamente bassi di RNA virale in tessuti e vari fluidi fisiologici. La specificità di tali prove per la diagnosi di FIP è basata su due presupposti: 1) che il FIPV è trovato all'interno dei tessuti, mentre FECV è trovato soltanto nelle feci 2) che è possibile differenziare FIPV da FECV tramite la PCR basata sulle mappe genomiche dei ceppi conosciuti di FECV e FIPV (Martinez e Weiss, 1993). Purtroppo, entrambi i presupposti possono essere errati. Il genoma di FCoV recentemente è stato rilevato dalla PCR nel sangue di molti gatti sani in ambienti FCoV endemici (Herrewegh ed altri, 1995). Di conseguenza, sembra che il genoma di FECV possa anche essere presente nei tessuti così come nelle feci, almeno in alcune fasi dell'infezione. Ciò non sarebbe un problema se la PCR fosse specifica per FIPV e non per FECV. Per fare una PCR specifica per FIPV, PCR primers sono stati costruiti da regioni del genoma che sono presumibilmente specifiche per FIPV. Queste mappe genomiche sono state ottenute dai cosiddetti ceppi prototipi di FECV o di FIPV, cioè, FECV-79-1683 e FIPV-79-1146; tuttavia, praticamente tutte le differenze genetiche fra questi due ceppi prototipi sono causate da variazioni geografiche piuttosto che da differenze nel potenziale di malattia (Vennema ed altri, 1995). Inoltre, la PCR che utilizza i genomi dei ceppi FECV-79-1683 e FIPV-79-1146 può rilevare preferenzialmente il biotipo II piuttosto che il biotipo I FCoVs (Vennema ed altri, 1995). Il biotipo II FCoVs costituisce soltanto il 5 - 30% degli isolati del campo di FIPV. A causa delle incertezze per quanto riguarda l'uso della PCR per la diagnosi di FIP, è suggerito vivamente che questa procedura non venga usata per determinare se un gatto ha FIP.

Trattamento delle infezioni feline di Coronavirus

Infezione da FECV

L'infezione da FECV è solitamente passeggera e clinicamente leggera o inapparente. Il trattamento in tali casi non è indicato; tuttavia, se il vomito e/o la diarrea sono severi, può essere necessario un trattamento di supporto che includa digiuno e apporto di fluidi ed elettroliti per parecchi giorni.

Infezione da FIPV

Attualmente non esiste alcun modo efficace di curare un gatto malato di FIP una volta che la malattia diventa clinicamente apparente; a questo punto la mortalità è maggiore del 95%. Questo non vuol dire che tutti i gatti infettati con FIPV in natura muoiono, perché la guarigione in natura può essere più comune della morte. Tuttavia, i gatti che guariscono dopo l'esposizione naturale lo fanno senza mai dare a vedere di essere malati. Di conseguenza, i gatti che si presentano ai proprietari ed ai loro veterinari con i segni evidenti della FIP sono quegli animali che già hanno perso la battaglia.

Poiché la FIP è una malattia virale, gli antibiotici sono completamente senza effetto e non sono indicati. Determinati farmaci antivirali sono state provati e benchè siano efficaci "in vitro", non aiutano il gatto (Weiss, 1995). I farmaci antinfiammatori ed immunosoppressivi, quali i glucocorticoidi o la ciclofosfoammide, sono stati ampiamente usati nel trattamento dei gatti con la FIP (Pedersen, 1976a). Tuttavia, faranno ritardare soltanto l'inevitabile e non avranno poteri curativi loro propri. Sono stati anche provati Immunostimulanti di parecchi tipi, ma ancora senza benefici significativi a lungo termine.

Se un gatto con la FIP mostra soltanto segni leggeri della malattia, ed essa non sembra progredire, se l'animale sta mantenendo il peso e la sua normale attività, tutto il possibile dovrebbe essere fatto per sostenerlo dal punto di vista medico. Ciò comprende il riposo, nessuna attività o procedura stressanti e una dieta ad alta percentuale proteica. Anche con tale supporto, la maggior parte dei gatti con la FIP clinica alla fine soccomberà; tuttavia, se c'è un animale con la FIP che ha una probabilità di sviluppare abbastanza immunità da aggirare la malattia, questo è il gatto che ancora sta mantenendo il suo peso e la sua attività. Invece, il trattamento di supporto a gatti con malattia grave, progressiva e debilitante è difficile da giustificare data la prognosi infausta e la sofferenza che l'animale dovrà sopportare.

La natura dell'immunità al Coronavirus felino

Immunità all'infezione da FECV

La replicazione di FECV ed i segni clinici della malattia terminano con l'avvento dell'immunità umorale specifica (anticorpale). L'immunità umorale è generata quando le particelle di FECV sono trasportate ai linfonodi regionali, dove stimolano le cellule immuni specifiche. Anche se livelli anticorpali rilevabili richiedono 7 - 14 giorni per comparire nel siero, i livelli biologicamente significativi di anticorpi sono probabilmente raggiunti in alcuni giorni.

Gli anticorpi infine saranno secreti nel film mucoso che ricopre l'epitelio intestinale. Questi anticorpi secretivi sono della classe delle IgA e si legheranno alle superfici delle particelle virali libere che sono state rilasciate dalle cellule infettate. Questo legame interferirà con la capacità del virus di attaccarsi alle superfici di nuovi enterociti. Questo processo di blocco fermerà l'infezione di tutte le nuove cellule. Il virus che è già all'interno degli enterociti non è influenzato dagli anticorpi, perché gli anticorpi non possono penetrare nel citoplasma; tuttavia, le cellule che ricoprono i villi intestinali sono di breve durata (un giorno più o meno) e rapidamente moriranno di vecchiaia e saranno sostituite da quelle nuove non infette.

Anche se i gatti infettati con FECV sviluppano una risposta anticorpale vigorosa e protettiva (immunità umorale), essi non sembrano sviluppare livelli significativi di immunità cellulo-mediata. L'ovvia spiegazione è che l'immunità cellulo-mediata non è richiesta nell'infezione da FECV. Inoltre, la generazione di l'immunità cellulo-mediata richiede solitamente che l'agente patogeno prenda residenza e si replichi all'interno delle cellule del sistema immunitario, in particolare nei macrofagi. FECV apparentemente non replica nei macrofagi, ma soltanto nelle cellule epiteliali intestinali.

Immunità all'infezione da FIPV

La sorte di un gatto appena contagiato dal virus FIP dipende dalla capacità del sistema immunitario di provocare rapidamente uno specifico attacco ai macrofagi infetti e ai virus in essi contenuti. Poiché le molecole del virus si replicano all'interno dei macrofagi, esse non sono accessibili dagli anticorpi. Pertanto è l' immunità "cellulo-mediata" e non quella mediata da anticorpi, l'unico mezzo efficace che ha l'organismo per combattere l'infezione.

L'immunità cellulo-mediata ha due sistemi di attacco, entrambi attivati da linfociti T anti-FIPV specifici. Queste cellule T anti-FIVP specifiche, che sono presenti in numero molto basso in gatti in precedenza non esposti, sorvegliano costantemente il corpo per rilevare segni di cellule FIPV. Quando viene rilevata una cellula infetta, la cellula T FIPV-specifica comincia a proliferare per aumentare il proprio numero e fare fronte alla rapida escalation della replicazione virale. E' la progenie di questi primi linfociti T FIPV specifici che medierà i due sistemi di attacco al virus. Il primo sistema di attacco coinvolge la capacità dei macrofagi, sottoposti ad adeguata stimolazione da parte dei linfociti T anti-FIPV specifici, a modificare le loro funzioni metaboliche e a distruggere il FIPV contenuto nel loro citoplasma. Il secondo sistema di attacco è mediato da cellule T anti-FIVP specifiche che riconoscono, entrano in contatto brevemente, e, nel processo, uccidono i macrofagi contagiati dal virus, prevenendo in tal modo la replicazione virale. Sebbene l'immunizzazione specifica al FIPV cominci a svilupparsi sin dall'inizio dell'infezione, ci vogliono diversi giorni se non addirittura settimane prima che l'immunizzazione raggiunga una intensità tale da bloccare l'infezione. Pertanto, il risultato della battaglia tra il gatto ospite ed il virus invasore viene determinato nei primi giorni dell'infezione.

Infezione da FIP e immunità

I dati raccolti indicano che l'esito dell'infezione da FIPV è determinata dal tipo e dalla forza di questa iniziale risposta immunitaria, in particolare nell'immunità cellulo-mediata (Pedersen, 1987). I gatti che rispondono velocemente all'infezione con una forte immunità cellulo-mediata conterranno rapidamente il virus nei linfonodi. A seguito di questo contenimento, il virus o viene eliminato oppure permane in numero limitato in pochi macrofagi nei linfonodi mesenterici o nelle superfici sierose. Per alcuni gatti, questo residuo di infezione può persistere per tutta la vita, ed in piccola proporzione, può essere fonte di recrudescenze nel corso della vita.

Il ruolo dell'immunità dell'ospite nella FIP effusiva e non effusiva

In assenza di immunità cellulo-mediata, la replicazione del FIPV è in larga misura incontrollata. Il ciclo dell'infezione nei macrofagi, la morte dei macrofagi con il rilascio del virus, e l'assorbimento del virus da parte di molti macrofagi diventa di vaste dimensioni e massiva, portando ad uno stato patologico conosciuto come FIP effusiva.

La caratteristica della FIP effusiva sta nella presenza di numerosi cumuli microscopici di macrofagi infetti intorno alle venule nelle superfici sierose e pleuriche e nell'omento. I macrofagi massicciamente infetti e malati nei piogranulomi perivascolari elaborano numerose sostanze infiammatorie, chiamate citochine, nei tessuti circostanti. L'effetto di queste sostanze provoca uno strano tipo di infiammazione concentrata intorno alle venule. Questa vasculite porta ad una fuoriuscita di plasma dal sangue nella cavità addominale e toracica. Il fluido è ricco di fattori coagulanti, che vengono attivati in un tentativo del corpo di fermare la perdita vascolare. La colorazione giallastra del fluido è una conseguenza secondaria della distruzione dei globuli rossi da parte delle cellule fagocitarie dopo la loro diffusione derivante dalle venule danneggiate (l'emoglobina rossastra precipita in bilirubina, che è di colore giallastro).

Tra gli estremi opposti di una forte e una debole immunità cellulo-mediata, vi è uno stato intermedio di malattia o salute, a seconda se il vostro punto di vista è quello del "bicchiere mezzo pieno o mezzo vuoto". Alcuni gatti, sebbene non in grado di attivare una effettiva immunità cellulo-mediata, possono rispondere in maniera sufficiente a contenere parzialmente il virus, ma non ad eliminarlo. Tali gatti svilupperanno una forma non effusiva o secca di FIP (Pedersen). Le lesioni della FIP non effusiva consistono in classici granulomi composti di un nucleo di macrofagi, circondati da un mantello di linfociti e plasmacellule. Questo denso mantello di linfociti e plasmacellule non è visibile intorno ai piogranulomi tipici della FIP effusiva. La presenza di linfociti e di plasmacellule indica che c'è una sorta di tentativo di immunizzazione, trattandosi di tipiche cellule che attivano l'immunità. A differenza dei macrofagi che nella FIP effusiva si trovano strapieni di virus, molti dei macrofagi nelle lesione da FIP non effusiva contengono o piccole quantità di virus se non addirittura nulla. Questa scarsità di virus all'interno dei macrofagi dei gatti affetti da FIP secca suggerisce che l'immunizzazione è parzialmente attiva, ossia può rallentare o modificare i tempi della replicazione del virus, ma non porvi termine.

Il fenomeno della "Esaltazione Anticorpo-Dipendente" nella FIP

Un grande passo avanti nella comprensione del fenomeno dell' Antibody-Dependent Enhancement o Esaltazione Anticorpo-Dipendente nelle malattie da infezione da FIPV è stato fatto recentemente. Questo fenomeno fu rilevato per la prima volta un decennio e mezzo fa (Pedersen e Boyle, 1980; Weiss e Scott, 1981) e la sua importanza è riemersa recentemente a seguito dell'introduzione del vaccino attivo contro il FIPV (Addie e altri, 1995, Fehr e altri, 1995; Gerber, 1995; McArdle e altri, 1995; Scott, 1995). Il fenomeno dell'esaltazione anticorpo-dipendente può essere provocato contagiando i gatti dapprima con un FECV del tipo FCoV (che produce anticorpi senza immunità cellulare) e poi esponendoli al FIPV del tipo FCoV. Invece di ammalarsi di FIPV dopo 14 o 21 giorni e vivere per diverse settimane o più, che è il normale decorso dell'infezione da FIPV in gatti puliti dal coronavirus, i gatti pre-immunizzati si ammalano entro 24-72 ore e muoiono entro una o due settimane (Pedersen e Boyle, 1984). Questo fenomeno è stato paragonato allo shock emorragico della sindrome Dengue visto nell'infezione da virus della febbre Dengue nell'uomo (Weiss e Scott, 1981). Tuttavia a differenza della sindrome da shock emorragico della Dengue, non ci sono elementi per sostenere che la FIP accelerata si verifichi tra i gatti in natura (Addie e altri, 1995; Fehr e altri, 1995).

Il meccanismo dietro il fenomeno dell' "esaltazione anticorpo-dipendente"nella FIP è stato ben documentato. Gli anticorpi al FECV si uniscono al FIPV nel solito modo, ma invece di prevenire che il virus si attacchi ai macrofagi, gli anticorpi migliorano l'assorbimento del virus da parte di queste cellule (Stoddard e Scott, 1989). Sebbene i macrofagi possano essere privi di recettori virali specifici FCoV presenti nelle cellule intestinali, immunocomplessi di FIPV e anticorpi possono essere assorbiti dai macrofagi attraverso quelli che sono chiamati recettori Fc, o leganti il Complemento. La proteina del Complemento potrà legarsi agli aggregati del virus e anticorpi dando luogo a immunocomplessi, i quali poi si legano ai macrofagi attraverso i recettori Fc. Questo assorbimento di FIPV contenente immunocomplessi da parte dei macrofagi ha un effetto disastroso, perché pone il virus proprio nella cellula in cui preferisce svilupparsi. Un migliore assorbimento del virus ricoperto da anticorpi e complemento da parte dei macrofagi provoca sia una più rapida proliferazione del virus, sia un aumentata disseminazione del virus in altre parti del corpo.

I complessi virus-anticorpi-complemento giocano un altro ruolo nella FIP accelerata (Jabobse -Geels e altri, 1980). Tali complessi sono concentrati nelle stesse aree in cui vi sono i macrofagi infetti, ossia intorno ai piccoli vasi sanguigni nei tessuti bersaglio. La risposta infiammatoria che sopravviene a seguito a questi complessi, oltre che il rilascio di citochina dai macrofagi infetti, ha un effetto dannoso su questi piccoli vasi sanguigni che provocano una grossa perdita di fluidi dal sangue. E' questo liquido che è caratteristico proprio della FIP umida.

Prevenzione dell'infezione da coronavirus felino

Management dell'allevamento

E''sempre più evidente che la prevenzione della FIP deve essere rivolta alla prevenzione delle infezioni FECV sottostanti. L'infezione FECV è dovuta ad un patogeno oro-fecale. Come tutti i microrganismi patogeni che vengono trasmessi per via oro-fecale, appropriate tecniche di gestione dell'allevamento sono essenziali. Le azioni da intraprendere devono essere finalizzate a prevenire la contaminazioni fecale nell'ambiente e prevenire che animali a rischio possano entrare in contatto con cibi, acqua, lettiere, pavimenti, ecc. contaminati da feci. Il corretto management dell'allevamento si pone due obiettivi generali:

  1. Costruzione di strutture che permettano l'allevamento del numero e del tipo di gatti che si desidera allevare (riproduttori, non riproduttori, cuccioli e adulti
  2. Mantenimento di procedure all'interno delle strutture che riducano al minimo i contatti oro-fecali, specialmente tra gatti che diffondono il virus e gli animali a rischio.
Le modalità per raggiungere tali obiettivi sono già state descritte (Pedersen e Wastlhuber, 1991).

L'infezione da FCoV può essere eliminata dall'allevamento felino con le corrette procedure di allevamento (Addie e Jarrett, 1995; Hickman e altri, 1995). L'eradicazione è possibile grazie a due caratteristiche dell'infezione:

  1. Molti gatti infetti non diffondono il virus per lunghi periodi (Addie e Jarrett, 1995; Hickman e altri, 1995)
  2. I cuccioli nati da madri esposte sembrano essere protetti dall'immunizzazione materna per le prime sei settimane o più di vita (Pedersen, 1995).
Pertanto, se con il tempo i soggetti infetti smettono di eliminare il virus, e vengono evitate nuove infezioni, il virus può essere eliminato, ma solo facendo una premessa.

l'eradicazione dell'infezione da FCoV è meglio realizzata isolando tutte le femmine in stato di gravidanza in zone pathogen-free e svezzando i cuccioli prima che diminuisca l'immunizzazione garantita dal latte materno (Addie and Jarrett, 1995). Lo svezzamento precoce, generalmente a meno di sei settimane di vita, è necessario solo in quelle situazioni in cui la madre stessa veicola il virus. Se la madre non veicola il FCoV, lo svezzamento può essere ritardato sino al momento che verrà ritenuto appropriato. La probabilità che una madre possa veicolare il virus è proporzionale al suo titolo anticorpale FCoV. Madri con titolo anticorpale inferiore a 1:25 non veicolano il virus, mentre madri con titolo di 1:100 o superiore sono frequentemente contagiose (Addie e Jarrett, 1995; Hickman e altri, 1995; Pedersen e altri, 1981). Madri che hanno più di due anni di età hanno molte meno probabilità di contagiare i loro cuccioli rispetto a madri più giovani (Kass e Dent, 1995).

Successivamente allo svezzamento, la madre viene allontanata e i cuccioli saranno allevati in isolamento dagli altri gatti sino all'età di 12-16 settimane di vita. A questo punto, i cuccioli saranno testati per gli anticorpi FCoV. Se a questa età il loro titolo è negativo, allora non si è verificata nessuna esposizione al virus né da parte della madre nè da involontario contatto con il virus al di fuori della zona di isolamento. Se invece il titolo dovesse essere positivo, ciò vuol dire che la procedura di isolamento non ha funzionato.

Sebbene l'isolamento della madre e lo svezzamento controllato abbiano successo nell'eradicazione dell'infezione da FCoV da gruppi di gatti, il successo dell'intero programma dipende dalla capacità di prevenire l'involontaria trasmissione del virus tra gatti isolati e gatti che non sono isolati nello stesso ambiente (Hickman e altri, 1995). Tale contenimento richiede zone isolate adeguatamente e precise tecniche di allevamento (Hickman e altri, 1995); I Coronavirus sono facilmente trasmissibili tra un gruppo di gatti e altri o tramite gli abiti degli umani (Pedersen e altri, 1981) anche nelle più controllate situazioni di quarantena (Hickman e altri, 1995). Maggiore è il numero di animali e meno sofisticate le tecniche di allevamento, maggiore è il rischio di fallimento del progetto di eradicazione. Difatti, è altamente improbabile che un programma di eradicazione possa avere successo o essere sostenuto, negli allevamenti nei quali i gatti sono tenuti fuori dalla casa degli umani, specialmente in presenza di più di 8 / 10 riproduttori. Inoltre, una volta che il virus è stato eradicato, molti passaggi devono essere fatti per evitare che rientri. Questi passaggi possono addirittura precludere le normali attività allevatoriali quali ad esempio far entrare nuovi animali in allevamento.

L'eradicazione dell'infezione da FCoV potrebbe essere facilitata dallo sviluppo di appositi test indirizzati alla ricerca dei soggetti eliminatori del virus. La sierologia, che da una parte offre qualche indicazione su quali gatti stiano eliminando il virus e quali no, non è abbastanza accurata per tale scopo. Pertanto, test che individuino il virus FCoV nelle feci sono urgentemente necessari. Al momento presente, la PCR risulta la tecnica più promettente (Herrewegh e altri, 1995). Questa procedura è molto costosa e richiede un livello molto sofisticato che la maggior parte dei laboratori diagnostici non hanno.

Vaccinazione

Il vaccino ideale per la FIP può essere descritto come un vaccino attivo su base FIPV che dovrebbe essere sufficientemente invasivo verso i macrofagi tanto da indurre un'immunizzazione cellulo-mediata senza provocate la malattia che si prefigge di prevenire (Pedersen, 1989; Pedersen e Black, 1983). I vaccini su base Coronavirus enterico felino non proteggono i gatti contro il FIPV perché provocano una risposta anticorpale e non un'immunità cellulo-mediata. Questo tipo di immunità darà luogo a malattia piuttosto che a una protezione contro il FIPV (Pedersen e Boyle, 1980). Un vaccino attivo su base FIPV che incontra molti di questi criteri è stato recentemente commercializzato per la prevenzione della FIP (Primucell FIP™, Plizer Animal Health Inc., Exton, PA). I rapporti preliminari su questo vaccino si possono trovare in diversi lavori che trattano questo problema (Fehr e altri,1995; Gerber,1995; Hoskins e altri,1995; McArdle e altri, 1995; Postorino Reeves, 1995; Scott, 1995).

Studi preliminari indicano che il vaccino FIP Primucell è sicuro; tuttavia ci sono state differenze sperimentali circa il fatto se il vaccino possa indurre il fenomeno dell' "esaltazione anticorpo dipendente". Alcuni gruppi riportano miglioramenti in gatti a seguito dell'utilizzo di Primucell (McArdle e altri, 1995; Scott, 1995b), mentre altri non hanno osservato alcun miglioramento (Gerber, 1995; Hoskins, 1995a). Differenze nelle diverse scoperte sperimentali possono essere meglio spiegate in relazione al ceppo di FIPV utilizzato per l'esposizione di prova. Ceppi di sierotipo II quali il FIPV-79-1146 (e presumibilmente quelli identici geneticamente FIPV-DF2 e FIPV-Norl5) non provocano un'accelerazione della malattia se usati come ceppi di prova in gatti sani positivi al FCoV (Pedersen e altri, 1984). Perciò, questi ceppi di prova non sono adeguati per valutare il fenomeno di esaltazione anticorpo dipendente. Sebbene questi diversi studi differiscano sui risultati della capacità del vaccino di stimolare una risposta di esaltazione anticorpo-dipendente dell'infezione FIPV, la faccenda della velocizzazione della malattia indotta dal vaccino può essere un punto controverso. L'esaltazione anticorpo dipendente, nonostante sia un fenomeno reale negli studi sperimentali, non sembra manifestarsi in natura (Addie e altri, 1995; Fehr e altri, 1995).

L'efficacia di FIP Primucell è stata definitivamente dimostrata per gatti che hanno almeno 16 settimane, e sono negativi agli anticorpi FCoV, al momento della vaccinazione. In tali condizioni, l'efficacia si attesta tra il 50% (Hoskins e altri, 1995a) ed il 75% (Postorino Reeves, 1995) o più (Gerber, 1995). Nonostante il Primucell FIP sia efficace in gatti sieronegativi al FCoV di età da 16 settimane in su, la sua efficacia su gatti più giovani o sieropositivi al FCov non è stata riportata. Gerber (Pfizer, osservazione non pubblicata, 1994) ha indicato che l'efficacia in caso di un'esposizione di prova sperimentale a FIPV è molto meno efficace in cuccioli molto giovani. Inoltre l'efficacia appare essere irrilevante laddove usato in campo su animali sieropositivi provenienti da case con un alto indice endemico di FCoV (Fehr e altri,1995). Tale scarsa efficacia nei gatti sieropositivi potrebbe essere dovuta sia all'interferenza con una immunizzazione FCoV acquisita, sia al fatto che la maggior parte dei gatti in una casa con più gatti sono già stati esposti al virus prima della sedicesima settimana di età e la vaccinazione non può intervenire sul corso successivo della malattia (Fehr e altri, 1995).

L'efficacia del vaccino Primucell FIP contro un'ampia varietà di ceppi di FIPV non è stata determinata. Il virus vaccinale a virulenza attenuata deriva dal sierotipo II FIPV e quindi ci si aspetterebbe un'induzione della massima protezione contro i ceppi isolati dello stesso sierotipo. La maggior parte degli studi che hanno mostrato protezione hanno coinvolto una esposizione di prova con ceppi FIPV-DF2, FIPV-Norl5 o FIPV-79-1146. Tutti questi ceppi sono molto simili al ceppo del vaccino ma sono antigenicamente diversi dai ceppi del Sierotipo I del FCoV che predomina in campo. Quindi, è possibile che Primucell FIP sia meno efficace contro i FCoV di Sierotipo I. McCardle e associati (1995) hanno testato gatti vaccinati con un ceppo britannico di campo e non sono stati in grado di dimostrare alcuna protezione. Sfortunatamente, essi non hanno determinato il sierotipo di questo virus di prova. Fehr e colleghi (1995) e Postorino Reeves (1995) nei loro studi in campo in Svizzera e negli Stati Uniti, rispettivamente, hanno osservato una certa protezione, indicando una reazione incrociata del vaccino Primucell FIP con un certo numero di ceppi naturali.

Se i vaccini quali il Primucell FIP hano una efficacia tra il 50% ed il 75% se somministrati a gatti sono sieronegativi di 16 settimane di età o più grandi, come dovrebbero essere utilizzati sul campo? Innanzitutto, sino a quando non siano stati risolti i problemi riguardanti la loro efficacia in gatti precedentemente esposti al FCoV il loro uso non può essere consigliato in gatti di 16 settimane o più grandi, provenienti da ambienti verosimilmente FCoV endemici. Cosa dire sull'uso del vaccino in gruppi di gatti che sono probabilmente sieronegativi, quali gatti che provengono da case con uno, due o tre animali? Mentre le evidenze sperimentali suggeriscono che questo gruppo svilupperà la migliore immunizzazione con la vaccinazione, l'incidenza della FIP in tali gatti domestici è nell'ordine di un caso ogni 5.000 gatti. La vaccinazione in tali circostanze non sarebbe così efficace nella diminuzione globale della FIP come lo sarebbe l'immunizzazione di gatti provenienti di ambienti ad alto rischio.

L'uso di Primucell FIP in gatti di sei settimane di età è stato descritto da Panzero (1992) e questa pratica è diventata sempre più popolare tra gli allevatori. La vaccinazione in giovane età ebbe un provato successo nel fermare un focolaio di FIP in un allevamento di gatti di razza Cornish Rex. Tuttavia, focolai di FIP crescono e calano da soli, così non è possibile dire che il vaccino sia responsabile della conseguente diminuzione di morti per FIP. Nonostante ciò, questo tipo di regime di vaccinazione ha una sua ragione di essere. I cuccioli perdono i loro anticorpi materni circa a questa età e dovrebbero essere sensibili alla vaccinazione. Se il vaccino è in grado di indurre una immunizzazione anti-FCoV umorale, la conseguente infezione con i FECV endemici potrebbe essere evitata. Se la teoria mutazionale riguardante l'origine del FIPV è corretta, evitare l'infezione da FECV potrebbe essere effettivamente efficace nell'evitare che appaiano forme mutanti del virus. Hoskins e colleghi (1995) hanno vaccinato giovani cuccioli SPF con il vaccino Primucell FIP e li hanno infettati sperimentalmente con il virus FECV-79-1683 e sono stati in grado di dimostrare una significativa riduzione della eliminazione virale in cuccioli vaccinati rispetto a cuccioli non vaccinati. Una nota negativa: ceppi diversi di coronavirus possono geneticamente ricombinarsi con altri in duplici infezioni (Horzinek e altri 1995), e i ceppi vaccinali di bronchite infettiva da coronavirus dei polli si sono dimostrati in grado di ricombinarsi con virus wild-type dando luogo a nuovi ceppi virulenti (Kusters e altri, 1990). Quindi, sino a quando l'efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni in giovane età non sarà provata, l'uso di Primucell FIP in cuccioli molto giovani che vivono in ambienti FCoV endemici non può essere incoraggiata incondizionatamente.

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