消除基因突變:不可能的夢想 Picture

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[由 Agnes Lou 翻译, www.romaskogkatt.com]

原著: Dr. John Armstrong

雖然清除所有有害的突變是不切實際,明智的選育,透過父母的組合和 DNA 測試,有可能明顯地將受影響的個體的數目大大降低。

為什麼我們會有基因突變?

基因突變是在生物的 DNA 中的變異,潛在地影響基因正確的運作。它們自然地由于複製出現錯誤、同源染色的錯配、或不能避免的自然輻射(如:宇宙射線)等原因而產生突變。突變可以在 DNA 上的任何地方和任何細胞中發生。當突變在生殖細胞中(精子和卵子)中產生才可以遺傳給下一代,但是在 DNA 其他部分(體細胞) somatic cells 中發生,便會導致癌症。即使 DNA酵素復製是非常精準,也有輔助系統檢測和糾正損害,但是沒有系統是完美的。因此,我們應該認知某程度上的突變是無可避免。然而,輻射可以提升突變率,包括紫外光和接觸某些有毒化學物質。因此,我們可以采取一些預防措施,減低風險。

在狗隻的突變率并不容易確定,但是從其他物種的間接證據和推斷,遺傳學家相信正常情況下的突變率接近一比100,000或更少。在有性生殖的哺乳類動物,這意味著在一個特定的基因產生新的突變的機會,將不會超過每100,000個配偶出現一次。這樣似乎并不是很高的可能性,但是如果考慮大部分的哺乳類動物大約擁有80-100,000個基因的時候。這表示,每一個新生的個體,有很大的機會帶有一些新突變的基因。

新的突變是如何產生?

從父母雙方在同一個基因不可能產生完全相同的突變(機會率是: <一比110億),因此任何後代都將會是異合子。(除了性聯基因的情況,因為 X 和 Y 染色體是非同源)。顯性的突變將會被突顯,任何有害的基因都會幾乎立即被淘汰。如果突變是有利,而這優勢被配育員或"天擇"察覺,突變得以繼續存在,而出現率會漸漸增加。如果突變是中性,也就是說不是好也不是壞(只是不同),其存在將會取決" 遺傳漂變"。在選育中新的隱性突變繼續隱藏,直至一些純合個體開始出現。然而,這不妨礙不依賴顯形的漂變流失。

漂變是基因活動的自然隨機帶來的後果。舉例:如果您選育一隻棕色的母狗,與一隻黑色的狗交配,您將會期望1/2的後代是黑色,和1/2的後代是棕色,但是如果您一胎10隻的幼犬中,其中7隻是黑色,3隻是棕色將不會令您詫異。這種運作在兩個或更多的等位基因中無異。假如我們有一隻黑色的狗(Bb),其他的都是 bb。Bb 狗將會遺傳 B 等位基因給所有的後代或完全不遺傳給他的後代,或在兩個極端之間的數目。如果他有超過5隻黑色的後代,黑色基因頻率會提高了,為下一代設定同樣的頻率。接下來的新一代的頻率,可能漂變更高或回落。

在一個大的族群,頻率的浮動往往比較小。然而,在小族群中就不穩定,和如果沒有其他的因素干預,一個等位基因將會最終接管。這稱為固定 fixation。需要的時間取決於族群的大小。在罕有的品種中,可以在25代之內(~100年)固定。

許多隱性突變在流失之前可以在幾代中維持很低的水平。非常很罕有地會達嚴重的程度(>1000分之一)。在估計遺傳歧異度時基于異合的平均數,這些基因都是有效單型,從族群中檢查50-100個個體,一般都不能反映大部分這些基因座有任何差異。當兩個個體都出現帶有同樣的突變,這可能是由于個別獨立的突變造成。但是,除非有些共同祖先,產生受影響的後代的機會,將不超過一百萬分之一。[值得注意:亞契包德‧蓋羅 Garrod (1920)"先天代謝異常特論(Inborn Errors of Metabolism)" 的第一項研究,觀察得出"在父母的家族中本身不出現異樣的人口比例是相應是堂弟兄姐妹結婚的後代60個百分比。" 他估計在所有的婚姻中只有約3%是堂弟兄姐妹的組合。]

這些估計都是假設在族群中利用所有個體繁殖同等次數,和我們都知道這是如何普遍。如果一個特別受歡迎的父親生產10次,不管他帶有的什麼有害等位基因,他“分享“了給他的兒子和女兒,這會實實在在地大幅提高下一代風險。新的突變在這種方法下,將會從罕有個案晉升成為中度頻率。只要我們堅持以受歡迎為擇偶標準,我們引入新疾病的速度比解決舊有的疾病發展相應的測試速度更快的風險。

遺傳“負荷”和奠基者效應founder effect

人類族群帶有最少2500個有害突變基因(或,更正確地,基因的等位基因)構成重大的健康問題。在大部分的情況下,他們相當均勻地分佈在族群中。 在整個家犬族群,情況相近。每一個個體都被估計帶有三或四個“致命當量(lethal equivalents)”的“遺傳負荷”,這意味著如果隱性基因得到純合,將會殺害其持有者。只有他們是隱性的時候,應該不會產生問題。

然而,如果考慮我們從一個較大的族群中選擇10個個體成為亞族群。雖然這些個體將不會帶有絕大部分在較大族群中的不想要的有害隱性等位基因,他們還是帶有少量將會立即從罕有等位基因(0.1%或更少)晉升至在我們的舉例中最少是5%(或更普遍而言1/2N,N 是 但是,考慮會發生什麼,如果我們形成一個亞群中選擇10個人,從一個更大的人口。雖然這些人將不執行絕大多數不想要的有害隱性等位基因的發現,在 更廣泛的人口,他們攜帶數將推動即刻罕見等位基因(0.1%或以下),在我們的例子中提升至最少5%,(或更多一般來說,1/2N,其中N奠基者的數目)。

由於隨機漂變在小族群有較大的影響力,族群需要迅速擴展,到達最少有數百個可以繁殖的個體,以盡量減少損失寶貴的等位基因。在此期間,我們應該謹慎選擇。雖然固定“類型”是純種狗配育員的首要目標,在最初幾代過分嚴格挑選,會增加意外地流失在選育中與首選基因有密切關系的寶貴基因。例如斑點狗Dalmatians,都 缺乏一種酵素糾正尿酸的代謝。突變基因似乎是一個與出現斑點特色的基因有密切聯繫的基因,似乎是在早期配育員選育圖案的時候不慎地被固定了。(Nash,1990)。

識別突變

雖然,在一個等位基因的突變頻率是5%,受影響的個體理應是族群中約0.25%,這將是一個很好的時機阻止它進一步增加。然而,突變會否在這個出現頻率被識別?如果我們談論繁殖平均一胎四隻,那麼我們只能期待100胎中的一胎的小狗的一隻受影響。如果沒有其他報告,配育員可能簡單地撇帳“不可避免的事”。在一胎擁有較多小狗的品種,在同一胎中出現兩隻或更多受影響的小狗的機會更高,但是即使在這種情況下,在配育員之間缺乏交流和缺乏遺傳學的教育,很可能導致無法識別該問題是可以遺傳。

選育

如果我們是面對容易識別的顯型,選育才會有效。但是,不良的突變并非總能如此容易應付。有一系列的可能性,從沉默突變,即蛋白密碼沒有明顯的受影響,以至不能作出功能性產物的突變。甚至是改良的機會很微。這些和沉默的突變,對我們沒有威脅。然而,和那些那些妨礙正常的功能,但沒有完全消除的,可能延伸成為一個很大的問題。一個例子是 杜賓犬 Dobermans 的血友病 vWD突變。這種突變消除了85-90%的活性凝血因子,但在這種低水平,大多數的情況下,都能夠有效地保護受影響的純合個體過量失血。一隻足夠“好運”的狗避免嚴重的損傷或手術,可能無法識別,甚至用作繁殖。後果是突變等位基因的頻率將會升至稍微高于族群的50%以上(Brewer, 1999)。

這不應被視為例外。少于三分之一的突變似乎是完全致命,而其他全方位涵蓋0-100%。除了處理在品種中容易和簡單識別的遺傳病,我們也可能需要處理其他,本身沒有明顯的基因型用以識別而可以減低健康指數的突變。如果我們可以錯過一個只有10-15%功能的基因,我們如何可以處理他們其餘的80-90%呢?

為什麼這是一個問題?

在一個小族群,漂變無可避免地導致一個等位基因的固定。電腦模擬顯示,如果以一個中和的等位基因開始,而如果原本只是由10個奠基者開始,而只有其中一個帶有,隨著時間便固定5%(驚訝,驚訝!)。純合基因型的健康指數減低,其成為基因淘汰賽中成為贏家等位基因的機會也相對降低。在健康指數減低5%的情況下,很大機會將會在少于25代期間3.5-4%被固定。在15% 的時候,根據電腦的顯示,其他等位基因將會差不多總是獲勝– 如果我們選育稍微有害的基因不能因與挑選的特定基因有密切關系從而散播,或由一個受歡迎的父親散播。但是,其一或這些條件往往都被違犯,如上所述,不能保證我們的選育將會如電腦一樣地精細的區別出來。

如果這樣的基因的機能減低之只有5%,而後果是可以附加,我們會很容易地面對每一胎顯著較少後代的族群,短壽和容易得到非遺傳的問題。然而,我們沒有可以容易識別的基因可以歸咎。

結論

長壽和生殖能力強,一般都視為“近郊衰退”的指標,在犬種族群中在相當短時間內近親繁殖減低(Laikre 和 Ryman,1991; Nordrum1994)。但是,大部分的家犬族群的近親繁殖并非由于配育員故意將近親交配[1](雖然實際上有例外),無論是採用哪種育種策略,由于漂變和選育失去遺傳多元化。因此做成可以選擇的喪失,變成每一個個體都是近親。

任何品種的成果都會依賴運氣和品種的歷史。有效族群的大小?有多少個奠基者?當品種已經被整頓妥當后,過了多少時間後停止血統書登記?為了整頓品種的類型,選育有多密集?有沒有任何阻礙?受歡迎的父親們對品種構成了多大的影響?

我們可以做些什麼?

  1. 支持旨在找出基因所在的研究、和發展針對突變等位基因的 DNA 測試,我們可以控制許多明顯的遺傳疾病。測驗的結果必須應用,令一些持有者只能與非持有者交配,而不是全批消除所有持有者,這樣會令基因池進一步貧乏。
  2. 我們可以向配育員解釋,基因突變永遠伴隨我們,并且不是選育方式失敗或錯誤的指標,信息公開交流,將會獲得最大的回報。我們也可以為他們展示如何實現他們的個人目標而不用做出對他們的品種構損害的選擇。
  3. 我們可以嘗試教育品種協會有關在基因池盡量多元化的重要性。在最近的 AKC/CHF 會議中重要的主講人Dr. Malcolm Willis 指出,一些品種甚至對於他們面對哪些主要的基因問題有很好的理解,一胎平均有多少幼犬,或他們的狗友該有多長壽。很少對如何保持現有的歧異或減低平均近親繁殖沒有一無所知。

注解

[1] 根據對澳洲牧羊犬 Australian Shepherds、克倫伯獵犬Clumber Spaniels,、標準型貴賓犬 Standard Poodles 和雪橇犬 Malamutes 3和5代的血統書研究。

參考

Brewer,G.M. (1999)杜賓犬血友病DNA的研究。DNA Studies in Doberman von Willebrand's Disease 網上參閱:http://www.VetGen.com/vwdrpt.html.

Garrod, A.E. (1902)黑尿症發病率:個別化學研究The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality。Lancet 2:1616-1620年。網上參閱:http://www.esp.org/foundations/genetics/classical/ag-02.pdf.

Laikre, L. and N. Ryman (1991) Inbreeding depression in a captive wolf (Canis lupus) population. Conservation Biology 5: 33-40.

Nash, J. (1990) "The Backcross Project" in The Dalmatian Quarterly, Fall 1990, Hoflin Publishing Ltd.

Nordrum, NMV (1994) Effect of inbreeding on reproductive performance in blue fox (Alopex lagopus). Acta Agriculturae Scandinavica, Sect. A, Animal Sci. 44: 214-221.


©John B. Armstrong,渥太華大學,1999年10月。
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