Eliminera Mutationer: Den Omöjliga Drömmen Picture

English Chinese Czech German Danish Spain French Italian Dutch Norwegian Portuguese Swedish Taiwanese

[Översatt av Maja Svärd, S*Jamaloss.]

Av Dr. John Armstrong

Även om det inte är praktiskt möjligt att eliminera alla skadlig mutation, kan förekomsten av drabbade individer minskas betydligt genom en kombination av intelligent avelsarbete och utveckling av DNA-tester.

Varför har vi mutationer?

Mutationer är förändringar i en organisms DNA som kan påverka den korrekta genfunktionen. De förekommer naturligt på grund av replikeringsfel, felaktig sammanparning av homologa kromosomer, eller genom oundviklig exponering för naturlig strålning (t.ex. kosmiska strålar). Mutationer kan inträffa varsomhelst i DNA och i varje cell. De är ärftliga först när de inträffar i könsceller (ägg och spermier), men mutationer i DNA i andra (somatiska) celler kan leda till cancer. Även om DNA:ts replikations enzymer är mycket exakta, och det också finns kompletterande system för att upptäcka och korrigera skador, är inget system är perfekt. Vi bör därför erkänna att en viss grad av mutation är oundviklig. Likväl, mutationsgrader ökar med strålning, även ultraviolett ljus, och exponering för vissa giftiga kemikalier. Vi kan därför ta några försiktighetsåtgärder för att minimera riskerna.

Mutationsnivån för hundar är inte lätt att fastställa, men från indirekta bevis och extrapolering från andra arter, menar genetiker att mutationsnivåer normalt är i storleksordningen 1 på 100000 eller mindre. För ett sexuellt reproducerande däggdjur, skulle det innebära att en ny mutation i en specifik gen troligen inte skulle förekomma oftare än en gång på 100000 könsceller. Det kanske inte verkar som en hög sannolikhet, men tänk på att de flesta däggdjur beräknas bära 80-100000 gener. Detta tyder på att varje individ som föds har goda möjligheter att transportera en ny mutation i någon gen.

Vad händer med nya mutationer?

Identiska mutationer kommer osannolikt att uppträda samtidigt i samma gen från båda föräldrarna (sannolikhet: <1 på 10 billioner), så vilken avkomma som helst blir heterozygot. (Med undantag för gener kopplade till kön, som X och Y kromosomer, vilka inte är homologa.) Dominanta mutationer kommer att visa sig som skadliga och de kan då elimineras nästan direkt från populationen. Om mutationen är fördelaktig, och denna fördel uppmärksammas av uppfödare eller "i naturen", kan den mutationen överleva och dess frekvens successivt öka. Om en mutation är neutral, det vill säga varken bra eller dålig (bara annorlunda), kommer dess överlevnad kommer att bestämmas av genetisk drift. Nya recessiva mutationer förblir dolda från selektion till dess att de når en frekvens där vissa homozygota individer börja visas. Hur som helst, detta förhindrar inte driften, vilken inte beror på fenotyp.

Drift är en följd av den slumpmässiga karaktären av genetiska händelser. Om du till exempel parar en brun tik med en svart hanhund som är bärare av brunt, kan du förvänta dig att hälften av avkomman blir svart och den andra halvan brun, inte skulle bli alltför förvånad om du fick 7 svarta och 3 bruna i en kull på 10. Det fungerar på samma sätt för någon gen som har två eller fler alleler. Antag att vi bara har en svart hund (BB), allt medan resten är bb. Bb hunden kan lämna B allelen till inga eller all sin avkomma, eller något emellan. Om han har fler än 5 svarta avkommor, kommer frekvensen av svart att öka, förutsatt att alla bidrar också till nästa generation. I senare generationer kan frekvensen bli ännu högre, eller lägre.

I en stor population, kommer frekvensen tendera att variera på en liten mängd indivier. Hur som, små populationer är till sin natur instabila och om andra faktorer inte kommer emellan, kan en allel så småningom komma att ta över. Detta kallas fixering. Hur lång tid detta tar beror på populationens storlek. Med en ovanlig ras, är fixering lätt märkbar inom 25 generationer (~ 100 år)

Många recessiva mutationer kvarstår i några generationer på låga nivåer innan de förloras igen. Det är väldigt sällsynt att de når en betydande nivå i populationen (> 1 på 1000). När det gäller beräkningar av genetisk mångfald baserat på genomsnittlig heterozygositet, är dessa gener faktiskt monomorfiska, som en bild av 50 eller 100 personer från en population, vilka i allmänhet misslyckas med att avslöja eventuella skillnader för de flesta av dessa locus. När två individer tycks bära samma mutation kan det mycket väl vara på grund av oberoende mutationer. Likväl, om det inte finns några gemensamma anor, är risken att producera påverkad avkomma troligen inte större än 1 på miljonen. (Framförallt i den första studien av en "medfödda fel i ämnesomsättningen", Garrod (1902) konstateras att "bland de familjer av föräldrar som inte själva uppvisar anomali i en andel som motsvarar 60 procent är avkomman av äktenskap kusiner i första ledet". Han uppskattar att endast cirka 3% av alla äktenskap är mellan första kusiner).

Dessa beräkningar utgår ifrån lika användning av alla individer i befolkningen, och vi vet alla hur vanligt det är. Om en särskilt populär hane producerar 10 gånger sin "andel" av söner och döttrar, oavsett vilka skadliga alleler han själv bär, så får det en avsevärd ökning i nästa generation. En ny mutation kan främjas av en en-i-sitt-slag till måttligt ofta på detta sätt. Så länge vi envisas med att göra val av avelsdjur utifrån hur populära de är i tävlingssammanhang, så riskerar vi att introducera nya problem så fort vi kan utveckla tester för de gamla.

Genetisk börda och grundläggnings-effekt

Den mänskliga befolkningen bär på minst 2500 skadligt muterade gener (eller, mer korrekt, alleler av gener) som orsakar betydande hälsoproblem. För det mesta de är ganska jämnt fördelade i befolkningen. För hela canis familjens population är situationen troligen ganska lika. Varje individ beräknas medföra en "genetisk belastning" på tre eller fyra "dödliga ekvivalenter", vilket innebär recessiva alleler som skulle döda bäraren om denne var homozygot. Så länge de är recessiva bör de inte orsaka problem.

Men fundera på vad som händer om vi bildar en delpopulation genom att välja 10 personer från en mycket större befolkning. Även om dessa personer inte kommer att bära den stora majoriteten av de oönskade skadliga recessiva alleler hittade hos befolkningen som helhet, så kommer de få de ändå bär att stödjas direkt av sällsynta alleler (0,1% eller mindre) på minst 5% i vårt exempel (eller mer allmänhet, 1/2N, där N är antalet grundare).

Eftersom slumpmässig drift har en större inverkan på en liten population, behöver populationen växa snabbt, till åtminstone flera hundra avelsindivider, för att minimera förlusten av värdefulla alleler. Under denna tid bör vi välja försiktigt. Även om det är sant att fastställa "typ" är ett av huvudmålen för uppfödare av renrasiga hundar, kan ett alltför strikt urval under de tidiga generationerna öka möjligheten till oavsiktlig förlust av en viktig gen nära knuten till en av de gener som var med under selektion. Dalmatiner till exempel, har alla brister i ett enzym som krävs för korrekt urinsyrametabolism. Den muterade genen verkar vara nära kopplad till en av de gener för det karakteristiskt spottade mönstret och var troligen av misstag då tidiga uppfödare selekterade för mönster (Nash, 1990).

Känna igen mutationer

Även vid en allel med en frekvens av bara 5%, skulle detta vara en bra tid att stoppa den från att öka ytterligare då drabbade individer endast bör utgöra ca 0,25% av befolkningen. Men skulle en mutation som inträffar vid den frekvensen bli erkänd som sådan? Om vi talar om raser med en genomsnittlig kullstorlek av fyra, då tittar vi bara på ungefär en kull av 100 med en drabbad valp. Om inget annat har rapporterats, kan uppfödaren helt enkelt avskriva det som en "engångsföreteelse". I en ras med större kullar, skulle sannolikheten för två eller fler drabbade ungar som inträffar i samma kull vara större, men även i dessa fall, kan bristen på informationsutbyte mellan uppfödare och brist på utbildning i genetik resultera i en oförmåga att identifiera problem som genetiska.

Selektion

Urval är bara effektivt om vi har att göra med lätt erkända fenotyper. Fast oönskade mutationer inte alltid är så tillmötesgående. Det finns en hel rad möjligheter, från tysta mutationer som inte har någon märkbar effekt på proteinkoderna, till mutationer som underlåter att göra någon funktionell produkt. Det finns även en liten möjlighet till förbättring. Dessa och de tysta i klassen, är inget hot mot oss. Likväl, de som hindrar normal funktion men inte eliminerar den helt kan utgöra ett betydande problem. Ett exempel är vWD mutationen hos Dobermans. Denna mutation eliminerar 85-90% av den aktiva koaguleringsfaktorn, men den låga nivån är fortfarande tillräcklig för att skydda den homozygot drabbade individen från alltför stora blödningar i de flesta situationer. En hund som har "tur"nog för att undvika en allvarlig skada eller operation kanske inte upptäcks och kan till och med bli avlad på. Följaktligen ökar frekvensen av den mutanta allelen med en ökning till drygt 50% i populationen (Brewer, 1999).

Detta bör inte betraktas som ett undantag. Färre än en av tre mutationer verkar vara helt livsfarliga och de övriga täcker hela spektrumet mellan 0-100%. Förutom att ha att göra med en handfull lätt erkända genetiska sjukdomar i en ras, har vi sannolikt att göra med andra defekter som reducerar hälsa men där inga uppenbara fenotyper finns som kan användas för att identifiera dem. Om vi kan missa en gen som bara fungerar till 10-15%, hur troligt är det då att vi kan klara oss med de som bara har 80 eller 90 % i behåll?

Varför kan detta vara ett problem?

I en liten befolkning leder drift oundvikligen till fixering för en allel. Datorsimuleringar visar att om vi börjar med en neutral allel med en frekvens av 5% i populationen, vilket skulle vara fallet om den ursprungligen burits av 1 till 10 grundare, kommer det att vara fixerat 5% av tiden (stor överraskning!). Eftersom lämpligheten i den homozygota fenotypen minskas, avtar dess chanser att bli den vinnande allelen. Vid en 5% minskning av hälsa, kommer 3,5 - 4% fortfarande kommer att vara fixerade, de flesta inom 25 generationer. Vid 15% meddelar datorn, att den andra allelen kommer nästan alltid att vinna - om vår något skadliga allel inte får fart från att vara kopplad till en vald gen eller genom spridning av en populär hane. Hur som helst, en eller båda dessa villkor som diskuteras ovan blir ofta förbisedda helt och dessutom finns det ingen garanti för att vårt urval kommer att utföras så bra som av datorn.

Om varje sådan gen med en nedsatt kondition av endast 5%, och effekterna är tillsatsen, skulle vi lätt kunna stå inför en population med betydligt lägre kullstorlekar, förkortad livslängd och ökad känslighet för icke-genetiska problem. Ändå skulle vi inte ha någon lätt identifierbar gen att nåla upp den på.

Slutsatser

Långt liv och fruktsamhet, som allmänt betraktas som indikatorer på "inavelsdepression", reduceras i canin populationer som har inavlat under en relativt kort tidsperiod (Laikre och Ryman, 1991; Nordrum, 1994). Likväl, det mesta av inavel i tama hundpopulationer verkar inte vara på grund av att uppfödare avsiktligt parar nära släktingar1[1] (men det finns säkert undantag), utan på grund av förlusten av mångfald av drift och urval. Den resulterande förlusten av val gör varje individ en nära släkting, oavsett vilken avelsstrategi som används.

Resultatet för varje ras kommer att bero på både tur och på rasens historia. Vad är den effektiva populationsstorleken? Hur många grundare fanns det? Under hur lång tid före stängningen av stamböcker hade rasen vidareutvecklats? Hur intensivt var det urval som användes för att definiera typ? Har det funnits några flaskhalsar? Hur starkt inflytande har populära hanar haft?

Vad kan vi göra?

  1. Vi kan styra många av de uppenbara genetiska sjukdomar genom att stödja forskning som syftar till att hitta de gener och utveckla direkta DNA-test för muterade alleler. Testresultat bör anlitas för att säkra att bärare inte blir parade med varandra utan endast paras med icke bärare individer, snarare än att med partihandel eliminera bärare, vilket ytterligare skulle försämra genbanken.
  2. Vi kan förklara för uppfödare att mutationer alltid kommer att vara med oss och det är inte ett tecken på misslyckande eller dålig avelspraktik, och att ett öppet utbyte av information skulle ge störst behållning. Vi kan även visa dem hur de kan uppnå sina personliga mål utan att göra val som är till skada för deras ras.
  3. Vi kan försöka utbilda rasklubbar om vikten av att maximera mångfalden i genbankerna. Som inledningstalare vid den senaste AKC/CHF konferens, Dr Malcolm Willis påpekade, i några raser har man en god uppfattning om vad deras stora genetiska problem är, hur många valpar det är i genomsnittskullen, hur länge deras hundar lever. Färre har fortfarande ingen som helst aning om hur man kan behålla den befintliga mångfalden eller minska den genomsnittliga inavel.

Notering

[1] Baserat på en studie av 3 och 5-generationen härstamning Australian Shepherds, Clumber Spaniels, standard Poodles och Malamutes.

Referenser

Brewer, G.M. (1999) DNA Studies in Doberman von Willebrand's Disease. Available online at: http://www.VetGen.com/vwdrpt.html.

Garrod, A.E. (1902) The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet 2: 1616-1620. Available online at: http://www.esp.org/foundations/genetics/classical/ag-02.pdf.

Laikre, L. and N. Ryman (1991) Inbreeding depression in a captive wolf (Canis lupus) population. Conservation Biology 5: 33-40.

Nash, J. (1990) "The Backcross Project" in The Dalmatian Quarterly, Fall 1990, Hoflin Publishing Ltd.

Nordrum, NMV (1994) Effect of inbreeding on reproductive performance in blue fox (Alopex lagopus). Acta Agriculturae Scandinavica, Sect. A, Animal Sci. 44: 214-221.


©John B. Armstrong, University of Ottawa, Oct. 1999.
Reprinted with permission.