Erradicar las Mutaciones: Un Sueño Imposible Picture

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[Traducido por Xavier Alavedra, Els 4 Gat]

Por Dr. John Armstrong

Aunque no se puedan erradicar todas las mutaciones nocivas, sí que se puede reducir de forma significativa el número de individuos afectados, combinando una cría inteligente y el desarrollo de los tests de ADN.

¿Por qué hay mutaciones?

Las mutaciones son modificaciones en el ADN de un organismo que pueden afectar el funcionamiento correcto de un gen. Éstas sobrevienen de forma natural a causa de errores en la replicación, de apareamientos fallidos de cromosomas homólogos, o por una exposición inevitable a radiaciones naturales, por ejemplo, rayos cósmicos. Una mutación puede aparecer en cualquier lugar en al ADN y en cualquier célula. Sólo son hereditarias cuando esto ocurre en las células germinales (óvulos y espermatozoides), pero mutaciones en el ADN de otras células (somáticas) podrían inducir un cáncer. Incluso si los enzimas que participan en la replicación del ADN cumplen su cometido con gran precisión, y habiendo también mecanismos suplementarios para detectar y corregir anomalías, ningún sistema es perfecto. Debemos reconocer entonces, que cierto nivel de mutación es inevitable. No obstante, la tasa de mutación aumenta por los efectos de la radiación, incluida la ultravioleta, y la exposición a ciertos elementos químicos tóxicos. Por tanto, podemos tomar algunas medidas de precaución y así minimizar el riesgo.

La tasa de mutación en los perros no se puede determinar fácilmente, pero sobre la base de evidencias indirectas y por extrapolación con otras especies, los genetistas creen que estas tasas de mutación son normalmente del orden de 1 sobre 100.000, o menos. Para un mamífero, esto significa que una nueva mutación en un gen concreto ocurre una vez por cada 100.000 gametos. Esto puede parecer que no sea una probabilidad muy alta, pero considerando que la mayoría de mamíferos se estima que tienen entre 80 y 100.000 genes. Esto sugiere que cada individuo que nace tiene una gran posibilidad de tener una nueva mutación en algún gen.

¿Qué pasa con las nueva mutaciones?

Es muy poco probable que una mutación idéntica aparezca simultáneamente en el mismo gen que se ha heredado del padre y de la madre (probabilidad de <1 sobre 10.000 millones), así que los descendientes serán heterocigotos (a excepción de los genes ligados al sexo, ya que los cromosomas X e Y no son homólogos). Las mutaciones dominantes se expresarán y la que sea nociva será eliminada casi inmediatamente de la población. Si la mutación ofrece ventajas y éstas son apreciadas por el criador o por la "naturaleza", la mutación puede mantenerse y su frecuencia aumentará progresivamente. Si la mutación es neutra, es decir, no es buena ni mala (sólo diferente), su supervivencia será determinada por la deriva genética. Las nuevas mutaciones recesivas se mantienen ocultas de la selección hasta que alcanzan la frecuencia suficiente para que empiecen a aparecer individuos homocigotos. Sin embargo, esto no previene la pérdida de deriva, que no depende del fenotipo.

La deriva es una consecuencia de la naturaleza aleatoria de los acontecimientos genéticos. Por ejemplo, si se aparea una hembra marrón con un macho negro portador de marrón, se espera que una mitad de la progenie sea negra y la otra mitad marrón, pero no nos sorprenderemos demasiado si se obtiene 7 cachorros negros y 3 marrones en una camada de 10. Siempre es así para cada gen que tiene dos o más alelos. Supongamos que solamente tenemos un perro negro (Bb), y el resto son marrones (bb). El perro Bb puede transmitir el alelo B a todos, algunos o ninguno de sus descendientes. Si tiene más de 5 descendientes de color negro, la frecuencia del negro aumentará, si éstos contribuyen de igual forma a la generación siguiente. En las subsiguientes generaciones, esta frecuencia puede derivar a más o a menos.

En una gran población, la frecuencia alélica tenderá a fluctuar solamente en pequeñas proporciones. Sin embargo, las poblaciones pequeñas son intrínsecamente inestables y, si no intervienen otros factores, un alelo acabará por asumir el control. A este fenómeno se le llama fijación. El tiempo que puede tardar, depende del tamaño de la población. Con una raza con pocos individuos, la fijación puede darse fácilmente al cabo de 25 generaciones (~100 años.)

Muchas mutaciones recesivas persisten durante algunas generaciones en bajas proporciones antes de desaparecer. Solamente en muy raras ocasiones alcanzan un nivel significativo en la población (> 1 de 1000). En términos de estimaciones de la diversidad genética basadas en el heterocigotismo medio, estos genes son de hecho monomórficos, como el estudio de 50 o 100 individuos de una población no podrían, en general, revelar diferencias en la mayoría de estos loci. Cuando dos individuos parecen llevar la misma mutación, seguramente sea debido a mutaciones independientes. Sin embargo, a menos que haya una cierta ascendencia común, el riesgo de producir una progenie afectada no será más de un 1 sobre un millón. [Significativamente, en el primer estudio de un "error innato del metabolismo", Garrod (1902) observó que "en las familias en las que los padres no presentaban ellos mismos la anomalía, eran, en un 60 por ciento descendientes de uniones de primos en primer grado." Él estima que solamente un 3% de todas las uniones son entre primos de primer grado.]

Estas estimaciones asumen un protagonismo equivalente de todos los individuos en la población, y ya sabemos que esto no es así. Si un macho reproductor, particularmente productivo o popular produce multiplicado por 10 veces su "parte" de hijos y de hijas, cualquier alelo nocivo que lleve o acarree conseguirá un aumento substancial en la generación siguiente. De un único caso, una nueva mutación puede llegar a ganar una frecuencia moderada. Mientras insistamos en hacer de los apareamientos, una especie de concurso de popularidad, corremos el riesgo de introducir nuevos problemas tan rápidamente como podemos estar haciendo los tests a los antiguos.

"Carga genética" y el efecto fundador

La población humana lleva por lo menos 2500 genes nocivos mutantes (o, más correctamente, alelos de estos genes) causando problemas de salud significativos. La mayor parte se distribuyen bastante uniformemente en la población. Para toda la población de los Canis familiaris, la situación es con toda probabilidad bastante similar. Se estima que cada individuo lleva una carga genética de tres o cuatro alelos lethal-equivalent, significa que si los alelos recesivos se presentaran en forma homocigótica, matarían al portador. Mientras sean recesivos, no deberían causar problemas.

Sin embargo, consideremos qué sucede si formamos una subpoblación eligiendo 10 individuos de una población mucho más grande. Aunque estos individuos no serán portadores de la mayor parte de los alelos recesivos nocivos e indeseados encontrados en la población más grande, los pocos que puedan llevar serán promovidos inmediatamente, de alelos escasos (0.1% o menos), por lo menos al 5% en nuestro ejemplo (o más generalmente, 1/2N, donde N es el número de fundadores).

Ya que la deriva aleatoria tiene un mayor impacto en una población pequeña, la población necesita crecer rápidamente, por lo menos a varios cientos de individuos reproductores, para reducir al mínimo la pérdida de alelos importantes. Durante este tiempo, deberemos seleccionar con suma prudencia. Si bien el fijar un "tipo" es uno de los primeros objetivos de los criadores de perros de raza, una selección demasiado rigurosa durante las primeras generaciones aumenta la posibilidad de la pérdida accidental de algún gen valioso estrechamente ligado a uno de los genes que son objeto de selección. Los Dálmatas, por ejemplo, todos presentan una deficiencia en un enzima necesario para el correcto metabolismo del ácido úrico. El gen mutante parece estar estrechamente ligado a uno de los genes del patrón spotted característico y fue probablemente fijado de forma inadvertida cuando los primeros criadores seleccionaban enfocados a fijar este patrón (Nash, 1990).

Reconocimiento de la mutación

Por tanto, cuando hay una frecuencia alélica del 5%, los individuos afectados deberían representar alrededor del 0.25% de la población, y este sería un buen momento para parar el aumento. ¿Sin embargo, una mutación con esa frecuencia, será reconocida como tal? Si estamos hablando de una raza con un número medio de cuatro a seis pequeños por camada, entonces solamente habrá aproximadamente una camada de cada 100 con un perrito afectado. Si no ha habido otros informes, el criador puede clasificarlo simplemente como "una de esas cosas que pasan". En una raza donde las camadas son más numerosas, la probabilidad que haya dos o más perritos afectados en la misma camada es mayor, pero en estos casos, la falta de intercambio de información entre criadores y la carencia de educación genética puede dar lugar a que no se identifique el problema como un problema genético.

Selección

Una selección no es eficaz si sólo nos ocupamos de fenotipos fácilmente reconocibles. Sin embargo, las mutaciones indeseables no son siempre demasiado corteses. Hay una gama completa de posibilidades que van desde las mutaciones silenciosas, que no tiene ningún efecto sensible sobre las proteínas codificadas, hasta las mutaciones que impiden fabricar cualquier producto funcional. Hay incluso una posibilidad pequeña de mejora. éstas, como las de clase silenciosa, no son ninguna amenaza para nosotros. Sin embargo, las que impiden una función normal pero no la eliminan por completo, muy probablemente sean un problema substancial. Un ejemplo es la mutación del vWD en los Dobermans. Esta mutación elimina el 85-90% del factor de activación de la coagulación, este bajo nivel resulta suficiente para proteger a un individuo afectado, contra el desangrado excesivo en la mayoría de las situaciones. Un perro "afortunado" puede evitar lesiones o una cirugía importante y puede no ser reconocido y puede incluso ser reproductor. Como consecuencia, la frecuencia en la población del alelo mutante es de un poco más del 50% (Brewer, 1999).

Esto no se debe ver como una excepción. Parece que menos de una mutación de cada tres es completamente mortal, y que las otras cubren todo el espectro de una actividad que va del 0 al 100%. Además de ocuparse de un puñado de enfermedades genéticas fácilmente reconocidas en una raza, es probable que se tenga también que administrar decenas de las otras que perjudican el estado de salud pero no presentan un fenotipo claro que se pueda utilizar para identificarlos. ¿Si nos puede pasar por alto un gen que sea solamente funcional en un 10 o un 15%, qué posibilidades tenemos con los que conservan un 80 o 90% de su función normal?

¿Por qué es esto un problema?

En una población pequeña, la deriva conduce inevitablemente a la fijación de un alelo. Las simulaciones informáticas demuestran que si comenzamos con un alelo neutro con una frecuencia del 5% en la población, este sería el caso si lo llevara desde su origen un fundador de cada 10, este será fijado en el 5% de los casos (sorpresa, sorpresa!). Si el valor de adaptación del fenotipo homocigoto disminuye, sus oportunidades de ser el alelo ganador disminuyen. Con una reducción del 5% en el valor de adaptación, un 3'5-4% todavía serán fijos, en 25 generaciones en la mayoría de casos. Con una reducción del 15%, el ordenador dice que el otro alelo ganará casi siempre - si la frecuencia de nuestro alelo levemente nocivo no consigue ningún aumento porque esté ligado a un gen seleccionado o porque sea difundido por un reproductor muy utilizado -. Sin embargo, una o ambas de estas condiciones, son usualmente violadas, según lo discutido arriba. Además, no hay garantía de que nuestra selección discriminará tan finamente como el ordenador.

Si cada gen redujo el valor de adaptación solamente en un 5%, y los efectos son acumulativos, podríamos fácilmente encontrarnos con una población con camadas de tamaños perceptiblemente más bajos, esperanzas de vida reducidas y una mayor susceptibilidad a problemas no genéticos. Con todo no tendríamos ningún gen fácilmente identificable para apuntar con el dedo.

Conclusiones

La longevidad y la fertilidad, consideradas comúnmente como indicadores de la depresión de la cosanguinidad, se reducen en las poblaciones caninas que han sido criadas por apareamientos endogámicos en períodos relativamente cortos (Laikre y Ryman, 1991, Nordrum, 1994). Sin embargo, la mayor parte de la cosanguinidad en las poblaciones de perros domésticos no parece ser debida a los criadores que aparean intencionadamente parientes cercanos[a] (aunque ciertamente hay excepciones), y sí a la pérdida de diversidad debido a la deriva y a la selección. La ausencia de alternativas hace de cada individuo un pariente cercano, independientemente de la estrategia de cría que se emplea.

El resultado para cada raza dependerá de la suerte y de la historia de esta raza. ¿Cuál es el tamaño eficaz de población? ¿Cuántos fundadores había? ¿Durante cuánto tiempo ha sido refinada la raza antes del cierre de los libros de origen? ¿Cuán intensiva fue la selección usada para definir el tipo? ¿Ha habido cuellos de botella? ¿Cuál ha sido el impacto de los reproductores muy utilizados?

¿Qué podemos hacer?

  1. Podemos controlar muchas de las enfermedades genéticas obvias apoyando la investigación que se dedica a la localización de los genes y a desarrollar los tests de ADN para los alelos mutantes. Los resultados de los tests se deben emplear para asegurarse que los portadores solamente se apareen con los individuos exentos de la mutación, más que para la eliminación al por mayor de los portadores, cosa que podría empobrecer todavía más el pool genético.
  2. Podemos explicar a los criadores que las mutaciones existirán siempre, y no son una indicación de fracaso o de mala práctica de cría, y que un intercambio abierto de información es siempre positivo. Podemos también enseñarles formas de alcanzar sus metas personales sin elegir opciones que son perjudiciales a la raza que crían.
  3. Podemos procurar informar a los clubes de raza de la importancia de maximizar la diversidad en el pool genético. Como el principal interventor en la reciente conferencia de AKC/CHF, el Dr. Malcolm Willis, ha subrayado, pocas razas tienen una idea clara de cuáles son sus problemas genéticos más importantes, de la media de perritos por camada, o de la duración de vida media de sus perros. Menos idea todavía tienen de cómo conservar la diversidad existente o reducir la proporción de cosanguinidad.

Notas

[a] Basado en un estudio de pedigríes de 3 y 5 generaciones de Pastores Australianos, de Clumber Spaniels, Standard Poodles y Malamutes.

Referencias

Brewer, G.M. (1999) DNA Studies in Doberman von Willebrand's Disease. Available online at: http://www.VetGen.com/vwdrpt.html.

Garrod, A.E. (1902) The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet 2: 1616-1620. Available online at: http://www.esp.org/foundations/genetics/classical/ag-02.pdf.

Laikre, L. and N. Ryman (1991) Inbreeding depression in a captive wolf (Canis lupus) population. Conservation Biology 5: 33-40.

Nash, J. (1990) "The Backcross Project" in The Dalmatian Quarterly, Fall 1990, Hoflin Publishing Ltd.

Nordrum, NMV (1994) Effect of inbreeding on reproductive performance in blue fox (Alopex lagopus). Acta Agriculturae Scandinavica, Sect. A, Animal Sci. 44: 214-221.


©John B. Armstrong, Universidad de Ottawa, Octubre 1999.
Reproducido con la autorización del autor.