Udelukkelse af mutationer: Den Uopnåelig Drøm Picture

English Chinese Czech German Danish Spain French Italian Dutch Norwegian Portuguese Swedish Taiwanese

[Oversat af Malene Børsting, Pleione's Maine Coons]

Af Dr. John Armstrong

Selv om det ikke er praktisk at eliminere alle ødelæggende mutationer, vil udbredelsen af angrebne individer blive markant nedsat som følge af en kombination af fornuftig opdrætter praksis og udviklingen af DNA tests.

Hvorfor har vi mutationer?

Mutationer er ændringer i en organismes DNA, som potentielt kan påvirke geners oprindelige funktion. De opstår naturligt som følge af fejl i replikationen, forkert samparring af homologe kromosomer eller gennem uundgåelig påvirkning af naturlig stråling (f.eks. kosmiske stråler). Mutationer kan forekomme hvor som helst i DNAet og i hvilken som helst celle. De er kun arvelige, når de forekommer i kimceller (æg- og sædceller), men mutationer i DNA i andre (somatiske) celler kan medføre cancer. Selv om DNA replikationsenzymerne er meget præcise, og der også er supplerende systemer til opdagelse og korrigering af fejl, er intet system perfekt. Vi må derfor erkende, at en vis grad af mutation er uundgåelig. Imidlertid stiger mængden af mutationer på grund af stråling, inklusiv ultraviolet lys, og udsættelse for visse giftige kemikalier. Vi kan derfor tage nogle forholdsregler for at minimere risikoen.

Det er ikke let at bestemme mutationshastigheden hos hunde, men ved hjælp af indirekte beviser og ved at slutte udfra foreliggende kendsgerninger fra andre racer regner genetikere med, at mutationshastigheden normalt er i størrelsesordenen 1 til 100.000 eller mindre. Dette betyder, at en ny mutation i et givent gen hos et reproducerende pattedyr højst sandsynligt ikke vil ske oftere end 1 gang for hver 100.000 gameter (kønsceller). Dette forekommer måske ikke som en særlig høj sandsynlighed men så tag med i betragtningen, at de fleste pattedyr er vurderet til at bære 80 - 100.000 gener. Dette indikerer, at hvert født individ har en pæn chance for at bære en ny mutation i nogle gener.

Hvad sker der med nye mutationer?

Identiske mutationer opstår typisk ikke samtidigt i det samme gen fra begge forældre (sandsynlighed: < 1 til 10 milliard), så alle afkom vil være heterozygote. (Undtagen kønsbudne gener, fordi X og Y kromosomer ikke er homologe.) Dominante mutationer kommer til udtryk, og dem, som er ødelæggende, bliver elimineret fra populationen næsten med det samme. Hvis mutationen er fordelagtig, og denne fordel bliver bemærket af enten opdrætteren eller "naturen", har mutationen mulighed for at overleve, og dens hyppighed vil gradvist øges. Hvis en mutation er neutral, hvilket vil sige hverken god eller dårlig (blot forskellig), vil dens overlevelse være bestemt af "genetisk drift". Nye recessive mutationer forbliver skjulte fra udvælgelse, indtil de opnår en hyppighed, hvor nogle homozygote individer begynder at dukke frem. Imidlertid forhindrer dette ikke tab af driften, hvilket ikke er afhængig af fænotype.

Drift er en konsekvens af de forskellige, vilkårlige genetiske begivenheder, der finder sted. For eksempel, hvis man parrer en brun hund med en sort hund, der bærer brun, forventer man, at halvdelen af afkommet vil blive sorte og halvdelen brune, men man ville sikkert ikke blive så overrasket, hvis man får syv sorte og tre brune i et kuld på ti. Et gen, som har to eller flere alleler, virker på samme måde. Forstil dig, at vi kun har en sort hund (Nn), alle de andre er nn. Den hund, der er Nn, kan videregive N allelet til ingen eller til alt afkom eller til et antal derimellem. Hvis den sorte hund Nn får flere end fem sorte hvalpe, vil frekvensen af sort stige, forudsat at alle i næste generation videreavler ligeligt. I følgende generationer vil frekvensen måske stige endnu højere eller falde ned igen.

I en stor population vil frekvensen være tilbøjelig til kun at svinge en lille smule. Små populationer er i følge deres natur ustabile, så hvis andre faktorer ikke spiller ind, vil en allel på et eller andet tidspunkt tage over. Dette kaldes "fixation". Hvor længe dette varer afhænger af populationens størrelse. Hos en sjælden race kan "fixation" nemt nåes indenfor 25 generationer (~100 år).

Mange recessive mutationer eksisterer i få generationer på lave niveauer for derefter at forsvinde igen. Kun yderst sjældent opnår de et betydningsfuldt niveau i populationen (>1 til 1000). Når det kommer til beregning af genetisk variation baseret på gennemsnits heterozygositet, er disse gener effektivt monomorfe, hvor en screening af 50 eller 100 individer af populationen generelt ikke afslører nogle forskelle fra størstedelen af disse loci. Når to individer viser sig at bære den samme mutation, kan det meget nemt skyldes uafhængige mutationer. Medmindre der er nogle fælles aner, bør chancen for at producere afficeret afkom ikke være mere end 1 til en million. [Navnligt i det første studie af en "medfødt fejl i metabolisme", observerede Garrod (1902), at "iblandt familierne til forældre, som ikke selv viser anomalien, er afkommet efter ægteskaber mellem fætre og kusiner en del svarende til 60 % af afkommet." Han anslår, at kun omkring 3 % af alle ægteskab er mellem fætre og kusiner.]

Disse vurderinger forudsætter lige brug af alle individer i populationen, og vi ved alle, hvor almindeligt det er. Hvis en speciel populær fader producerer 10 gange hans andel af sønner og døtre, vil det, uanset hvilke skadelige alleler, han bærer, medvirke til en betydelig stigning i den efterfølgende generation. På denne måde kan en ny mutation blive ophjulpet fra at være enkeltstående til at være moderat hyppig. Så længe vi insisterer på at lade parrings valg være en popularitets konkurrence, risikerer vi at indføre nye problemer så hurtigt, som det tager at udvikle tests for de gamle.

Genetisk "byrde" og grundlægger effekten

Den menneskelige population bærer mindst 2500 skadelige mutant gener (eller mere korrekt gen alleler), som forårsager betydelige sundhedsproblemer. For de flestes vedkommende er de jævnt fordelt i populationen. For hele Canis familiaris populationen, er situationen sandsynligvis ligeså. Hvert individ er anslået til at bære en "genetisk byrde" på mellem tre til fire " dødelig ækvivalenter", hvilket indikerer recessive alleler, som ville slå bæreren ihjel, hvis de var homozygote. Så længe de er recessive, bør de ikke forårsage nogle problemer.

Men overvej hvad der vil ske, hvis vi laver en subpopulation ved at vælge 10 individer fra en meget større population. Selv om disse individer ikke bærer langt den overvejende del af de uønskede skadelige recessive alleler, som eksisterede i den oprindelige population, vil de få, som de bærer, med det samme stige fra at være sjældne alleler (0,1 % eller mindre) til mindst 5 % i vores eksempel (eller mere generelt, 1/2N, hvor N er antallet af grundlæggere).

Der hvor tilfældig drift har en større indvirkning på en lille population, er populationen nødt til at vokse hurtigt til mindst adskillige hundrede avls individer for at minimere tabet af værdifulde alleler. På dette tidspunkt bør vi selektere varsomt. Skønt det er sandt, at det at forbedre "typen" er en af hoved objekterne i avl med stambogsførte hunde, vil for streng en udvælgelse i de første generationer højne muligheden for tilfældigt tab af værdifulde gener, der er tæt koblet med et af de gener, der er under udvælgelse. Dalmatinere for eksempel har alle mangelfulde enzymer, som er nødvendig for korrekt urinsyre metabolisme. Mutant genet viser sig at være tæt koblet med et af genene for det karakteristiske plettede mønster og blev sandsynligvis forårsaget af uagtsomhed, da tidligere opdrættere selekterede efter mønsteret (Nash, 1990).

At genkende mutation

Selv om afficerede individer, ved en allel hyppighed på 5 %, kun bør udgøre omkring 0,25 % af populationen, ville det være et godt tidspunkt, at stoppe det fra at stige yderligere. Men vil en mutation, som opstår ved den hyppighed så blive genkendt som sådan? Hvis vi taler om racer med kuld med en gennemsnits størrelse på fire, så kigger vi kun på omkring et kuld ud af 100 med en afficeret hvalp. Hvis der ikke har været andre rapporter, kan opdrætteren blot afskrive det som "en af den slags ting, der sker". I en race med større kuldstørrelse, er chancen for at to eller flere afficerede hvalpe dukker op i samme kuld større, men selv i disse tilfælde kan mangel på udveksling af informationer opdrættere imellem og mangel på kendskab til genetik resultere i manglende identifikation af problemet som værende genetisk.

Udvælgelse

Udvælgelse er kun effektivt, hvis vi har at gøre med fænotyper, der er lette at identificere. Uønskede mutationer er dog ikke altid så medgørlige. Der er en bred vifte af muligheder fra stille mutationer, som ikke har nogen bemærkelsesværdig effekt på protein koderne, til mutationer som det mislykkedes for at lave noget funktionelt produkt. Der er endda en lille chance for forbedring. Dem, og den stille slags, er ikke nogen trussel for os. Alligevel, dem der forhindrer normal funktion, men som ikke eliminerer den fuldstændigt, er tilbøjelige til at præsentere et betydeligt problem. Et eksempel er vWD mutationen hos doberman. Disse mutationer eliminerer 85 - 90 % af de aktive koagulations faktorer, men dette lave niveau er stadigt tilstrækkeligt for at beskytte homozygot afficerede individer fra overdreven blødning i de fleste situationer. En hund som er "heldig" nok til at undgå en større skade eller operation bliver måske ikke opdaget og bliver måske endda avlet på. Følgelig stiger hyppigheden af det mutante allel til lidt over 50% af populationen (Brewer, 1999).

Dette skal ikke betragtes som en undtagelse. Mindre end én ud af tre mutationer viser sig at være dødelige, og de andre dækker hele spektret fra 0 - 100 % aktivitet. Ved siden af at have med en håndfuld let genkendelige genetiske sygdomme i en race at gøre, er det sandsynligt, at vi også har at gøre med andre defekter, som reducerer dueligheden, men som ikke præsenterer nogen åbenlys fænotype der kan blive brugt til at identificere dem med. Hvis vi kan mangle et gen, der kun er 10-15% funktionelt, hvor godt kan vi så klare os med dem, der har 80 eller 90 % af deres normale funktion i behold?

Hvorfor kan dette være et problem?

I en lille population fører drift uundgåeligt til bestemmelse af en allel. Computer simulationer viser, at hvis vi starter med en neutral allel med en hyppighed på 5 % i populationen, som det ville være tilfældet, hvis den oprindeligt blev båret af 1 ud af 10 grundlæggere, vil den blive fastsat i 5% af tilfældende (meget overraskende!). Når dueligheden i en homozygot fænotype formindskes aftager muligheden for at blive den sejrende allel. Ved en 5% reduktion i duelighed, vil 3,5 - 4% stadig være bestemt, de fleste indenfor 25 generationer. Ved 15% siger computeren, at det andet allel næsten altid vil vinde - hvis vores let skadelige allel ikke bliver forstærket ved at være linket sammen med et udvalgt gen eller bliver spredt af en populær han. Den ene eller begge tilstande er ofte brudt som nævnt ovenfor. Derudover er der ingen garantier for, at vores udvælgelse vil være lige så forskellig, som computeren har vist.

Hvis et hvert af den slags gener formindskede dueligheden med kun 5%, og resultaterne er additive, kan vi nemt ende med en popuation med markant lavere kuld størrelse, kortere levetid og større modtagelighed for ikke-genetiske problemer. Alligevel ville der ikke være noget let identificérbart gen at lægge skylden på.

Konklusioner

Lang levetid og frugtbarhed, sædvanligvis betragtet som indikationer på "indavlsdepression", er nedsat i hunde populationer, som er blevet indavlet igennem en relativ kort tidsperiode (laikre and Ryman, 1991; Nordrum, 1994). Alligevel lader det meste indavl i tamhundspopulationer ikke til at være forårsaget af opdrætteres bevidste parringer af tæt relaterede hunde[1] (selvom der er undtagelser), men derimod af manglende variation grundet drift og udvælgelse. Den resulterende mangel på valgmuligheder medfører, at hvert individ er tæt relaterede, uanset hvilken opdrætsstrategi der anvendes.

Resultatet for enhver race vil være afhængig af både held og af racens historie. Hvor stor er størrelsen på den virksomme population? Hvor mange grundlæggere var der? Over hvor lang en periode - førend afslutningen på stamtavlerne - var racen blevet skabt? Hvor intensiv var den udvælgelse, der definerede typen? Har der været andre flaskehalse? Hvor stærk en indflydelse har populære hanner haft?

Hvad kan vi gøre?

  1. Vi kan styre mange af de iøjenfaldende genetiske sygdomme ved at understøtte forskning, der tilstræber at lokalisere generne og udvikle direkte DNA tests for de mutante alleler. Testresultater bør blive anvendt for at tilsikre, at bærere kun bliver parret til ikke bærende individer, i stedet for helt at udelukke bærere hvilket vil udpine gen-puljen yderligere.
  2. Vi kan forklare opdrættere, at mutationer altid vil være tilstede, og de er ikke indikationer på nederlag eller dårlig avlspraksis, og at en åben udveksling af informationer vil give de største belønninger. Vi kan også vise dem måder til at opnå deres personlige mål uden at foretage beslutninger, som er skadelige for deres race.
  3. Vi kan forsøge at uddanne race klubber omkring vigtigheden af at gøre forskelligheden i gen-puljen større. Som hovedtaleren på den sidste AKC/CHF konference, Dr. Malcolm Willis, sagde, få racer har endog en god ide af, hvad deres største genetiske problemer er, hvor mange hvalpe der er i et gennemsnitskuld, eller hvor længe deres hunde lever. Endnu færre har en ide om, hvordan man skal beholde den nuværende forskellighed eller reducere den gennemsnitlige indavl.

Noter

[1] Baseret på en undersøgelse af 3- og 5-generations stamtavler på Australian Shepherd, Clumber Spaniel, standard Pudler og Malamutter.

Henvisninger

Brewer, G.M. (1999) DNA Studies in Doberman von Willebrand's Disease. Available online at: http://www.VetGen.com/vwdrpt.html.

Garrod, A.E. (1902) The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet 2: 1616-1620. Available online at: http://www.esp.org/foundations/genetics/classical/ag-02.pdf.

Laikre, L. and N. Ryman (1991) Inbreeding depression in a captive wolf (Canis lupus) population. Conservation Biology 5: 33-40.

Nash, J. (1990) "The Backcross Project" in The Dalmatian Quarterly, Fall 1990, Hoflin Publishing Ltd.

Nordrum, NMV (1994) Effect of inbreeding on reproductive performance in blue fox (Alopex lagopus). Acta Agriculturae Scandinavica, Sect. A, Animal Sci. 44: 214-221.


©John B. Armstrong, University of Ottawa, Oct. 1999.
Reprinted with permission.