Mutationen eliminieren : ein Wunschtraum Picture

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[Übersetzt von Kerstin Mares, The Tiny Sphinx Cattery]

Von Dr. John Armstrong

Obwohl es nicht durchführbar ist alle schädlichen Mutationen zu eliminieren, kann das Auftreten von betroffenen Individuen deutlich reduziert werden, durch eine Kombination aus einem intelligentem Zuchtprogramm und der Entwicklung von DNA Tests.

Wie entstehen Mutationen?

Mutationen sind Veränderungen in der DNA eines Organismus, welche eventuell die korrekte Funktion der Gene beeinflussen können. Sie entstehen normalerweise durch DNA-Reproduktionsfehler, falsche Paarung von homologen Chromosomen oder durch den unvermeidbaren Kontakt mit natürlicher Strahlung (z.B.: kosmische Strahlen). Mutationen können überall in der DNA und in jeder Zelle vorkommen. Sie vererben sich nur wenn sie in den Geschlechtszellen (Eier und Spermien) auftreten, jedoch können Mutationen in der DNA anderer (somatischer) Zellen zu Krebs führen. Obwohl die Enzyme zur DNA-Replikation sehr präzise arbeiten und es zusätzliche Systeme zur Erkennung und Korrektur von Schäden gibt - kein System ist perfekt. Deswegen müssen wir zur Kenntnis nehmen, dass ein gewisses Maß an Mutationen unvermeidlich ist. Jedoch ist die Mutationsrate erhöht durch Strahlung, einschließlich ultraviolettem Licht und den Kontakt mit bestimmten giftigen Chemikalien. Daher können wir einige Sicherheitsmaßnahmen ergreifen um das Risiko zu minimieren.

Die Mutationsrate bei Hunden kann derzeit nicht ohne weiteres festgelegt werden. Durch indirekte Beweise und Ableitungen von anderen Spezies vermuten die Genetiker allerdings, dass die normale Mutationsrate in einer Größenordnung von 1 zu 100 000 oder weniger liegt. Das würde für ein sich vermehrendes Säugetier bedeuten, dass nicht öfter als in einer von 100 000 Geschlechtszellen eine neue Mutationen in einem bestimmten Gen auftreten würde. Das sieht nicht nach einer sehr hohen Wahrscheinlichkeit aus, aber man muss dabei berücksichtigen, dass die meisten Säugetiere geschätzt 80 - 100 000 Gene tragen. Dies bedeutet also, dass jedes geborene Individuum eine hohe Wahrscheinlichkeit hat, dass es zumindest eine neue Mutation in einem Gen trägt.

Was passiert mit neuen Mutationen?

Da es sehr unwahrscheinlich ist, dass identische Mutationen im selben Gen von beiden Eltern auftreten (Wahrscheinlichkeit < 1 in 10 Milliarden) kann man annehmen, dass der Nachwuchs mischerbig ist. (Die Ausnahme bilden hier die geschlechtsgebundenen Gene, da die X und Y Chromosomen nicht homolog sind.) Dominante Mutationen werden sichtbar, sofern sie aber bedrohlich sind, werden sie fast sofort wieder aus der Population eliminiert. Wenn eine Mutation vorteilhaft ist, und dieser Vorteil von Züchtern oder "der Natur" als solcher erkannt wird, kann die Mutation überleben und ihre Häufigkeit nimmt allmählich zu. Ist eine Mutation neutral, also weder gut noch schlecht (nur einfach anders), hängt das überleben dieser Mutation vom "genetic drift" ab ("genetische Abweichung", wird weiter unten erklärt). Neue rezessive Mutationen können nicht selektiert werden, bis sie eine Häufigkeit erreichen, bei der es zu reinerbigen Individuen kommt die die Mutation dann zeigen. Jedoch verhindert dies somit nicht die genetische Abweichung, die nicht vom Phänotyp abhängig ist.

Der sogenannte "genetic drift" resultiert aus den zufälligen genetischen Ereignissen. Nehmen wir als Beispiel eine braune Hündin und verpaaren diese mit einem schwarzen Hund der die braune Farbe trägt. Man würde annehmen, dass die Hälfte des Nachwuchses schwarz und die andere Hälfte braun wäre. Aber auch wenn von einem 10 er Wurf 7 schwarze und 3 braune Hunde auf die Welt kommen würden, wäre man wohl nicht sehr überrascht. Genauso funktioniert es für alle Gene die zwei oder mehr Allele haben. Nehmen wir an, wir haben nur einen schwarzen Hund (Bb) und alle anderen wären braun (bb). Der eine schwarze Hund (Bb) könnte sein B-Allel keinem oder allen seinen Nachwüchsen, oder auch einer Zahl dazwischen vererben. Hat er mehr als 5 schwarze Nachwüchse, wird die Häufigkeit von Schwarz in der nächsten Generation steigen, unter der Annahme, dass alle im gleichen Ausmass die Allele weitergeben. In den nachfolgenden Generationen kann sich nun die Häufigkeit von Schwarz entweder noch weiter erhöhen, oder wieder zurückgehen.

In einer großen Population wird die Häufigkeit nur in geringem Ausmaß fluktuieren. Kleine Populationen jedoch sind von Natur aus genetisch instabil und sofern keine weiteren Faktoren hinzukommen , kann ein Allel Überhand nehmen. Das nennt man Fixierung. Wie lange dies dauert hängt von der Größe der Population ab. In einer seltenen Rasse kann eine Fixierung in 25 Generation leicht stattfinden (~ 100 Jahre).

Viele rezessive Mutationen überleben in geringer Häufigkeit einige Generationen, bis sie wieder verloren gehen. Nur sehr selten erreichen sie eine signifikante Häufigkeit in der Population (> 1 in 1000). Man schätzt aufgrund der genetischen Vielfalt, basierend auf der durchschnittlichen Mischerbigkeit, dass diese Gene effektiv gleichgestaltet sind. Eine Untersuchung von 50 oder 100 Individuen einer Population würde daran scheitern, Unterschiede in der Mehrheit der Genorte aufzuzeigen. Wenn zwei Individuen die gleiche Mutation tragen, kann es sich durchaus um voneinander unabhängige Mutationen handeln. Sofern es keine gemeinsame Abstammung gibt, sollte die Wahrscheinlichkeit einen betroffenen Nachkommen zu zeugen nicht höher als 1 in einer Million sein. [Auffallenderweise beobachtete Garrod (1902) in der ersten Studie eines "angeborenen Fehlers des Stoffwechsels", dass "unter den Familien der Eltern, die die Anomalie selbst nicht gezeigt haben, der Anteil der Nachkommen die aus Eheschließungen zwischen Cousins ersten Grades stammen bei 60% liegt" Er schätzte dass nur 3% aller Eheschließungen zwischen Cousins ersten Grades stattgefunden haben.]

Diese Schätzungen nehmen an, dass sich alle Individuen einer Population verhältnismäßig gleich oft fortpflanzen und wir alle wissen wie üblich das ist. Wenn ein bestimmter beliebter Vererber 10 mal seinen "Anteil" an seine Söhne und Töchter weitergibt, welches schadhafte Allel (oder auch Allele) er auch immer getragen hat, wird es auf jeden Fall zu einem erheblichen Anstieg in der nächsten Generation führen. Eine neue Mutation kann daher von einem Unikat bis zu einer moderaten Häufigkeit in einer Population führen. Solange wir darauf bestehen, dass die Auswahl von Verpaarungspartnern ein "Beliebtheitswettbewerb" ist, so lange riskieren wir, dass immer neue Probleme auftreten und zwar genauso schnell wie wir Tests für die alten Probleme entwickeln können.

Die genetische "Last" und der Gründungseffekt

Die menschliche Population trägt mindestens 2500 schädliche mutierte Gene (oder, korrekter ausgedrückt, Allele von Genen) die bedeutende Gesundheitsprobleme verursachen. Zumeist sind diese ziemlich gleichmäßig in der Population verteilt. In der Population der Gattung Hund ist die Situation wahrscheinlich sehr ähnlich. Geschätzt trägt jedes Individuum eine genetische "Last" von drei oder vier "tödlichen Äquivalenten" die rezessive Allele sind, die im Falle von Reinerbigkeit den Träger töten würden. Solange diese rezessiv sind, sollten sie keine Probleme verursachen.

Überlegen wir aber was passiert, wenn wir eine "Unterpopulation" formieren würden, indem wir 10 Individuen aus einer wesentlich größeren Population herausnehmen. Obwohl die Individuen dieser Population nicht einmal die Mehrheit der unerwünschten schädlichen rezessiven Allele tragen werden, die in der gesamten Population gefunden wurde, reichen die wenigen schädlichen Allele die sie tragen (0.1% oder weniger) jedoch aus, um einen schnellen Anstieg auf zumindest 5% in unserer Beispielpopulation zu bewirken (oder allgemeiner: 1/2N, wobei N die Anzahl der Gründer ist).

Da der "random drift" (die zufällige Abweichung in die eine oder andere Richtung bei der Vererbung) einen größeren Einfluss auf kleine Populationen hat, muss die Population schnell auf zumindest mehrere hundert potente Individuen anwachsen, damit der Verlust der wertvollen Allele minimiert wird. Während dieser Zeit sollte man bei der Selektion vorsichtig sein. Obwohl es richtig ist, dass es eines der obersten Ziele von Rassehundezüchtern ist den "Typ" zu fixieren, erhöht zu rigorose Selektion in den frühen Generationen die Wahrscheinlichkeit, dass unbeabsichtigt wertvolle Gene verloren gehen können, die mit einem der Gene die unter Selektion stehen in enger Verbindung stehen. Dalmatinern, zum Beispiel, mangelt es allen an einem Enzym, das den Harn-Säure Stoffwechsel korrigiert. Das mutierte Gen scheint eng mit einem der Gene verbunden zu sein, das für die getupfte Zeichnung charakteristisch ist und das wahrscheinlich versehentlich bei der Selektion auf diese Zeichnung von den frühen Züchtern fixiert wurde (Nash, 1990).

Erkennen von Mutationen

Obwohl bei einer Häufigkeit der Allele von 5% nur 0.25% der Individuen einer Population betroffen sind, würde dies ein guter Zeitpunkt sein, eine weitere Erhöhung zu stoppen. Könnte eine Mutation, die in dieser "geringen" Häufigkeit von 0.25% auftritt aber auch als solche erkannt werden? Wenn wir von einer Rasse mit einer durchschnittlichen Wurfgröße von 4 Nachkommen ausgehen, dann würde das ca. ein betroffenes Hundebaby in einem von 100 Würfen bedeuten. Gibt es keine weiteren Berichte über einen derartigen Vorfall, wird der Züchter es wohl als "eine von diesen Sachen" abschreiben. In einer Rasse mit großen Würfen wird die Wahrscheinlichkeit, dass zwei oder mehr Hundebabys im gleichen Wurf betroffen sind größer, aber selbst in einem solchen Fall kann ein Mangel an Austausch von Informationen zwischen den Züchtern und ein Mangel an Ausbildung in Genetik dazuführen, dass das Problem nicht als "genetisches" Problem identifiziert wird.

Selektion

Selektion ist nur dann effektiv, wenn es sich um leicht erkennbare Phänotypen handelt. Jedoch sind unerwünschte Mutationen nicht immer so entgegenkommend. Die Liste der Möglichkeiten reicht von einer "stillen" Mutation die keinen merklichen Effekt auf das Protein hat, bis hin zu Mutationen die es ausmachen, dass kein "funktionierendes Produkt" entstehen kann. Es gibt auch eine geringe Wahrscheinlichkeit, dass es Verbesserungen gibt. Diese und die "stillen" Mutationen sind keine Bedrohung für uns. Jedoch die Mutationen die eine normale bzw. korrekte Funktion verhindern, aber eine Funktion nicht völlig auslöschen, stellen ein wesentliches Problem dar. Ein Beispiel ist hier die vWD Mutation bei Dobermännern. Diese Mutation eliminiert 85%-90% der Blutgerinnung, aber dieser niedrige Level ist immer noch ausreichend um ein reinerbig betroffenes Individuum in den meisten Situationen vor übermäßigen Blutungen zu schützen. Ein Hund der "glücklich" genug ist eine größere Verletzung oder Operation zu vermeiden, könnte nie als "betroffen" erkannt werden und könnte sogar zur Zucht eingesetzt werden. Infolgedessen stieg die Häufigkeit des mutierten Allels auf etwas über 50% in der Population (Brewer, 1999).

Dies sollte nicht als Ausnahme betrachtet werden. Weniger als eine von drei Mutationen zeigt sich als komplett tödlich, die anderen rangieren auf einer Skala von 0 - 100% Aktivität. Zusätzlich zu der handvoll leicht zu identifizierbaren genetischen Schäden einer Rasse, arbeiten wir wahrscheinlich mit Dutzenden weiterer Schäden, die die Gesundheit beeinträchtigen, sich aber in keinem offensichtlichen Phänotyp zeigen der es uns möglich machen würde sie zu identifizieren. Wenn wir sogar ein Gen dessen Funktion bei nur 10-15% liegt zurechtkommen, wie wahrscheinlich ist es also, dass wir bei solchen die 80-90% der normalen Funktion beibehalten nichts vermissen?

Warum sollte das ein Problem sein?

In kleinen Population führt der "genetic drift" zwangsläufig zur Fixierung eines Allels. Computer Simulationen haben gezeigt, dass wenn man mit einem neutralen Allel beginnt das eine Häufigkeit von 5% in der Population hat , was der Fall wäre wenn es von 1nem von 10 Gründern der Population getragen wird, zeigt sich eine Fixierung in 5% der Fälle (Überraschung, Überraschung!). Wenn die Gesundheit des reinerbigen Phänotypes sich verschlechtert, sinken seine Chancen das "Gewinner-Allel" zu sein. Bei einer 5% Verringerung der Gesundheit werden immer noch 3.5 - 4% fixiert sein, meistens innerhalb der nächsten 25 Generationen. Bei 15% sagt der Computer, dass das andere Allel meistens der Gewinner sein wird, sofern unser leicht schädliches Allel keinen Auftrieb durch Selektion, oder durch die Verbreitung durch einen vielgenutzten Vererber erhält. Wie wir schon zuvor besprochen haben, werden diese Bedingungen jedoch normalerweise nicht eingehalten. Darüber hinaus gibt es keine Garantie, dass unsere Selektion genauso feine Unterschiede macht wie der Computer.

Würde jedes solche Gen die Gesundheit um nur 5% reduzieren und dieser Effekt wäre additiv, würden wir bald einer Population gegenüberstehen, die deutlich kleinere Wurfgrößen hat, verkürzte Lebensspannen und eine größere Anfälligkeit auf nicht-genetisch bedingte Probleme aufweist. Schon haben wir kein Gen mehr das wir leicht als das verantwortliche identifizieren können.

Schlussfolgerungen

Langlebigkeit and Fruchtbarkeit, die gemeinhin als Indikatoren für eine "Inzucht Depression" gelten, sind in Hundepopulation reduziert, welche über eine relativ kurze Zeitspanne ingezüchtet wurden (Laikre und Ryman, 1991;Nordrum, 1994). Jedoch ist die meiste Inzucht in den domestizierten Hundepopulationen nicht durch die absichtlich Verpaarung von hochgradig verwandten Tieren durch die Züchter zurückzuführen[1] (obwohl es hier sicherlich Ausnahmen gibt), der Hauptgrund ist der Verlust der genetischen Vielfalt aufgrund des "genetic drift" und durch Selektion. Der daraus resultierende Verlust von Möglichkeiten macht jedes Individuum zu einem nahen Verwandten, egal welche Zuchtstrategie im Hintergrund steht.

Die unmittelbare Folge daraus hängt bei jeder Rasse von Glück und der Geschichte der Rasse ab. Wie groß ist die effektive Population? Wieviele Gründer hat sie? Wie lange war die Periode vor der Schließung der Zuchtbücher in der die Rasse bereits ausgeprägt wurde? Wie intensiv war die Selektion um den Typ zu definieren? Gab es irgendwelche Engpässen? Welchen Einfluss hatten vielgenützte Vererber?

Was können wir tun?

  1. Wir können viele der offensichtlichen genetischen Krankheiten kontrollieren, indem wir die Forschung zugunsten der Lokalisierung der Gene und Entwicklung von direkten DNA Tests für die mutierten Allele unterstützen. Die Testergebnisse sollten genutzt werden, dass Träger der Mutation nur mit Individuen verpaart werden die frei von dieser Mutation sind. Eine komplette Ausschließung von Trägern zur Zucht würde nämlich den Genpool noch weiter verkleinern.
  2. Wir können den Züchtern erklären, dass es immer Mutationen geben wird, diese aber kein Zeichen von Versagen oder schlechter Zuchtpraxis sind, und dass ein offener Austausch an Informationen größte Anerkennung finden wird. Wir können ihnen ebenfalls Wege zeigen, wie sie ihre persönlichen Ziele erreichen können ohne eine Wahl zu treffen die schlecht für ihre Rasse ist.
  3. Wir können versuchen die Zuchtvereine weiterzubilden in Hinblick auf die Wichtigkeit, die Vielfalt im Genpool zu maximieren. Als ein Hauptsprecher auf der kürzlichen AKC/CHF Konferenz, hat Dr. Malcolm Willis darauf aufmerksam gemacht, dass wenige Rassen bereits ein gutes Bild davon haben, welche großen genetischen Probleme vorherrschen, wie groß die durchschnittliche Wurfstärke ist, oder wie lange die Hunde Leben. Noch weniger haben eine Ahnung wie sie die bestehende Vielfalt erhalten sollen, oder die durchschnittliche Inzucht reduzieren können.

Anmerkung

[1] Basierend auf einer Studie von 3 und 5 - Generationen Stammbäumen von Australischen Schäferhunden, Clumberspaniels, Pudeln und Malmuten.

Referenzen

Brewer, G.M. (1999) DNA Studies in Doberman von Willebrand's Disease. Available online at: http://www.VetGen.com/vwdrpt.html.

Garrod, A.E. (1902) The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet 2: 1616-1620. Available online at: http://www.esp.org/foundations/genetics/classical/ag-02.pdf.

Laikre, L. and N. Ryman (1991) Inbreeding depression in a captive wolf (Canis lupus) population. Conservation Biology 5: 33-40.

Nash, J. (1990) "The Backcross Project" in The Dalmatian Quarterly, Fall 1990, Hoflin Publishing Ltd.

Nordrum, NMV (1994) Effect of inbreeding on reproductive performance in blue fox (Alopex lagopus). Acta Agriculturae Scandinavica, Sect. A, Animal Sci. 44: 214-221.


©John B. Armstrong, University of Ottawa, Oct. 1999.
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