消除基因突变:不可能的梦想 Picture

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[由 Agnes Lou 翻译, www.romaskogkatt.com]

原著: Dr. John Armstrong

虽然清除所有有害的突变是不切实际,明智的选育,透过父母的组合和DNA测试,有可能明显地将受影响的个体的数目大大降低。

为什么我们会有基因突变?

基因突变是在生物的DNA中的变异,潜在地影响基因正确的运作。它们自然地由于复制出现错误、同源染色的错配、或不能避免的自然辐射(如:宇宙射线)等原因而产生突变。突变可以在DNA上的任何地方和任何细胞中发生。当突变在生殖细胞中(精子和卵子)中产生才可以遗传给下一代,但是在 DNA其他部分(体细胞) somatic cells中发生,便会导致癌症。即使DNA酵素复制是非常精准,也有辅助系统检测和纠正损害,但是没有系统是完美的。因此,我们应该认知某程度上的突变是无可避免。然而,辐射可以提升突变率,包括紫外光和接触某些有毒化学物质。因此,我们可以采取一些预防措施,减低风险。

在狗只的突变率并不容易确定,但是从其他物种的间接证据和推断,遗传学家相信正常情况下的突变率接近一比100,000或更少。在有性生殖的哺乳类动物,这意味着在一个特定的基因产生新的突变的机会,将不会超过每100,000个配偶出现一次。这样似乎并不是很高的可能性,但是如果考虑大部分的哺乳类动物大约拥有80-100,000个基因的时候。这表示,每一个新生的个体,有很大的机会带有一些新突变的基因。

新的突变是如何产生?

从父母双方在同一个基因不可能产生完全相同的突变(机会率是: <一比110亿),因此任何后代都将会是异合子。(除了性联基因的情况,因为X和Y染色体是非同源)。显性的突变将会被突显,任何有害的基因都会几乎立即被淘汰。如果突变是有利,而这优势被配育员或"天择"察觉,突变得以继续存在,而出现率会渐渐增加。如果突变是中性,也就是说不是好也不是坏(只是不同),其存在将会取决"遗传漂变"。在选育中新的隐性突变继续隐藏,直至一些纯合个体开始出现。然而,这不妨碍不依赖显形的漂变流失。

漂变是基因活动的自然随机带来的后果。举例:如果您选育一只棕色的母狗,与一只黑色的狗交配,您将会期望1/2的后代是黑色,和1/2 的后代是棕色,但是如果您一胎10只的幼犬中,其中7只是黑色,3只是棕色将不会令您诧异。这种运作在两个或更多的等位基因中无异。假如我们有一只黑色的狗(Bb),其他的都是bb。 Bb狗将会遗传B等位基因给所有的后代或完全不遗传给他的后代,或在两个极端之间的数目。如果他有超过5只黑色的后代,黑色基因频率会提高了,为下一代设定同样的频率。接下来的新一代的频率,可能漂变更高或回落。

在一个大的群体,频率的浮动往往比较小。然而,在小群体中就不稳定,和如果没有其他的因素干预,一个等位基因将会最终接管。这称为固定 fixation。需要的时间取决于群体的大小。在罕有的品种中,可以在25代之内(~100年)固定。

许多隐性突变在流失之前可以在几代中维持很低的水平。非常很罕有地会达严重的程度(>1000分之一)。在估计遗传歧异度时基于异合的平均数,这些基因都是有效单型,从群体中抽查50-100个个体,一般都不能反映大部分这些基因座有任何差异。当两个个体都出现带有同样的突变,这可能是由于个别独立的突变造成。但是,除非有些共同祖先,产生受影响的后代的机会,将不超过一百万分之一。 [值得注意:亚契包德·盖罗Garrod (1920)"先天性代谢缺陷(Inborn Errors of Metabolism)"的第一项研究,观察得出"在父母的家族中本身不出现异样的人口比例是相应是堂弟兄姐妹结婚的后代60个百分比。"他估计在所有的婚姻中只有约3%是堂弟兄姐妹的组合。 ]

这些估计都是假设在群体中利用所有个体繁殖同等次数,和我们都知道这是如何普遍。如果一个特别受欢迎的父亲生产10次,不管他带有的什么有害等位基因,他“分享“了给他的儿子和女儿,这会实实在在地大幅提高下一代风险。新的突变在这种方法下,将会从罕有个案晋升成为中度频率。只要我们坚持以受欢迎为择偶标准,我们引入新疾病的速度比解决旧有的疾病发展相应的测试速度更快的风险。

遗传“负荷”和奠基者效应founder effect

人类族群带有最少2500个有害突变基因(或,更正确地,基因的等位基因)构成重大的健康问题。在大部分的情况下,他们相当均匀地分布在族群中。在整个家犬族群,情况相近。每一个个体都被估计带有三或四个“致命等值(lethal equivalents)”的“遗传负荷”,这意味着如果隐性基因得到纯合,将会杀害其持有者。只有他们是隐性的时候,应该不会产生问题。

然而,如果考虑我们从一个较大的群体中选择10个个体成为亚群体。虽然这些个体将不会带有绝大部分在较大群体中的不想要的有害隐性等位基因,他们还是带有少量将会立即从罕有等位基因(0.1%或更少)晋升至在我们的举例中最少是5%(或更普遍而言1/2N,N是但是,考虑会发生什么,如果我们形成一个亚群中选择10个人,从一个更大的人口。虽然这些人将不执行绝大多数不想要的有害隐性等位基因的发现,在更广泛的人口,他们携带数将推动即刻罕见等位基因(0.1%或以下),在我们的例子中提升至最少5%, (或更多一般来说,1/2N,其中N奠基者的数目)。

由于随机漂变在小群体有较大的影响力,群体需要迅速扩展,到达最少有数百个可以繁殖的个体,以尽量减少损失宝贵的等位基因。在此期间,我们应该谨慎选择。虽然固定“类型”是纯种狗配育员的首要目标,在最初几代过分严格挑选,会增加意外地流失在选育中与首选基因有密切关系的宝贵基因。例如斑点狗 Dalmatians,都缺乏一种酵素纠正尿酸的代谢。突变基因似乎是一个与出现斑点特色的基因有密切联系的基因,似乎是在早期配育员选育图案的时候不慎地被固定了。 (Nash,1990)。

识别突变

虽然,在一个等位基因的突变频率是5%,受影响的个体理应是族群中约0.25%,这将是一个很好的时机阻止它进一步增加。然而,突变会否在这个出现频率被识别?如果我们谈论繁殖平均一胎四只,那么我们只能期待100胎中的一胎的小狗的一只受影响。如果没有其他报告,配育员可能简单地撇帐 “不可避免的事”。在一胎拥有较多小狗的品种,在同一胎中出现两只或更多受影响的小狗的机会更高,但是即使在这种情况下,在配育员之间缺乏交流和缺乏遗传学的教育,很可能导致无法识别该问题是可以遗传。

选育

如果我们是面对容易识别的显型,选育才会有效。但是,不良的突变并非总能如此容易应付。有一系列的可能性,从沉默突变,即蛋白密码没有明显的受影响,以至不能作出功能性产物的突变。甚至是改良的机会很微。这些和沉默的突变,对我们没有威胁。然而,和那些那些妨碍正常的功能,但没有完全消除的,可能延伸成为一个很大的问题。一个例子是杜宾犬 Dobermans 的血友病 vWD 突变。这种突变消除了85-90%的活性凝血因子,但在这种低水平,大多数的情况下,都能够有效地保护受影响的纯合个体过量失血。一只足够“好运”的狗避免严重的损伤或手术,可能无法识别,甚至用作繁殖。后果是突变等位基因的频率将会升至稍微高于族群的50%以上(Brewer, 1999)。

这不应被视为例外。少于三分之一的突变似乎是完全致命,而其他全方位涵盖0-100%。除了处理在品种中容易和简单识别的遗传病,我们也可能需要处理其他,本身没有明显的基因型用以识别而可以减低健康指数的突变。如果我们可以错过一个只有10-15%功能的基因,我们如何可以处理他们其余的80-90%呢?

为什么这是一个问题?

在一个小群体,漂变无可避免地导致一个等位基因的固定。电脑模拟显示,如果以一个中和的等位基因开始,而如果原本只是由10个奠基者开始,而只有其中一个带有,随着时间便固定5%(惊讶,惊讶!)。纯合基因型的健康指数减低,其成为基因淘汰赛中成为赢家等位基因的机会也相对降低。在健康指数减低5%的情况下,很大机会将会在少于25代期间3.5-4%被固定。在15%的时候,根据电脑的显示,其他等位基因将会差不多总是获胜–如果我们选育稍微有害的基因不能因与挑选的特定基因有密切关系从而散播,或由一个受欢迎的父亲散播。但是,其一或这些条件往往都被违犯,如上所述,不能保证我们的选育将会如电脑一样地精细的区别出来。

如果这样的基因的机能减低之只有5%,而后果是可以附加,我们会很容易地面对每一胎显著较少后代的群体,短寿和容易得到非遗传的问题。然而,我们没有可以容易识别的基因可以归咎.

结论

长寿和生殖能力强,一般都视为“近郊衰退”的指标,在犬种族群中在相当短时间内近亲繁殖减低(Laikre 和 Ryman,1991; Nordrum 1994)。但是,大部分的家犬族群的近亲繁殖并非由于配育员故意将近亲交配[1](虽然实际上有例外),无论是采用哪种育种策略,由于漂变和选育失去遗传多元化。因此做成可以选择的丧失,变成每一个个体都是近亲。

任何品种的成果都会依赖运气和品种的历史。有效群体的大小?有多少个奠基者?当品种已经被整顿妥当后,过了多少时间后停止血统书登记?为了整顿品种的类型,选育有多密集?有没有任何阻碍?受欢迎的父亲们对品种构成了多大的影响?

我们可以做些什么?

  1. 支持旨在找出基因所在的研究、和发展针对突变等位基因的 DNA 测试,我们可以控制许多明显的遗传疾病。测验的结果必须应用,令一些持有者只能与非持有者交配,而不是全批消除所有持有者,这样会令基因池进一步贫乏。
  2. 我们可以向配育员解释,基因突变永远伴随我们,并且不是选育方式失败或错误的指标,信息公开交流,将会获得最大的回报。我们也可以为他们展示如何实现他们的个人目标而不用做出对他们的品种构损害的选择。
  3. 我们可以尝试教育品种协会有关在基因库尽量多元化的重要性。在最近的 AKC/CHF 会议中重要的主讲人 Dr. Malcolm Willis 指出,一些品种甚至对于他们面对哪些主要的基因问题有很好的理解,一胎平均有多少幼犬,或他们的狗友该有多长寿。很少对如何保持现有的歧异或减低平均近亲繁殖没有一无所知。

注解

[1] 根据对澳洲牧羊犬 Australian Shepherds、克伦勃猎犬 Clumber Spaniels,、标准贵宾犬 Standard Poodles 和雪橇犬 Malamutes 3和5代的血统书研究。

参考

Brewer,GM (1999)杜宾犬血友病 DNA 的研究。 DNA Studies in Doberman von Willebrand's Disease 网上参阅:http://www.VetGen.com/vwdrpt.html< /a>.

Garrod, AE (1902)黑酸尿综合征发病率:个别化学研究 The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality。 Lancet 2:1616-1620年。网上参阅:http://www.esp.org/foundations/genetics /classical/ag-02.pdf.

Laikre, L. and N. Ryman (1991) Inbreeding depression in a captive wolf (Canis lupus) population. Conservation Biology 5: 33-40.

Nash, J. (1990) "The Backcross Project" in The Dalmatian Quarterly, Fall 1990, Hoflin Publishing Ltd.

Nordrum, NMV (1994) Effect of inbreeding on reproductive performance in blue fox (Alopex lagopus). Acta Agriculturae Scandinavica, Sect. A, Animal Sci. 44: 214-221.


©John B. Armstrong,渥太华大学,1999年10月。
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